下列請願者根據 21 CFR § 10.33 提交此復議請願書，並特此請求食品藥品管理局正式禁止使用封裝汞填充物作為牙科修復材料，或將牙科汞合金填充物從 II 類重新分類為 III 類。

A. 請求人：

  1. 國際口腔醫學和毒理學學會（“IAOMT”）
  2. 牙科汞合金解決方案公司（“DAMS INC”）

公民請願書

以下簽名者提交此請願書，要求重新考慮

食品藥物管理局局長，案卷編號：________________。

A. 要求採取的行動：

本請願書涉及牙科用汞膠囊（以下簡稱「汞填充物」或「牙科汞合金」）。特此請求美國食品藥物管理局（FDA）局長針對汞填充物採取以下措施：

1. 根據516年醫療器材修正案第1976節（21 USC § 360f）和21C.FR 895，正式禁止使用封裝汞填充物作為牙科修復材料。使用牙科汞會導致疾病或受傷的風險，對使用它們的人以及放置它們的人（即牙科人員）的健康構成不合理、直接和實質性的危險。

2. 或者，根據該法案第 513(3) 節（21 USC § 360c(e)）和 21 CFR 860，將封裝汞填充物歸入 III 類，並尋求嚴格的安全性和有效性證明。

3. 如果FDA決定將封裝汞填充物歸入III類，FDA應該限制（而非特殊控製或建議）0-19歲兒童、育齡婦女、腎臟、免疫系統和神經系統功能受損人群、汞過敏人群、載脂蛋白E4或糞卟啉原氧化酶（CPOX4）檢測呈陽性人群以及本文所述的其他易感人群使用該材料。 「II類控制」和「特殊控制」均無法為所有一般人群提供合理的安全保障。只有透過廢除牙科汞合金的使用或將其歸入III類，才能實現合理的安全保障。 然而，鑑於只有 15% 的美國人不屬於上述風險類別， 禁止使用是唯一真正的解決辦法（看到 附錄一).

B. 背景：

超過 122 億美國人（約佔總人口的 1/3）都使用汞合金填充物，[1] 每年還有數百萬人被安置在醫療機構。受影響最嚴重的是依賴政府援助的低收入者，包括老年人、現役軍人和退伍軍人。我們繼續允許和支持汞合金的使用，就是在迫使這些弱勢群體接受最便宜、毒性最大的治療方案，而沒有其他選擇。

為了減少汞暴露，美國必須停止使用牙科汞合金，並僅報銷無汞替代品。汞暴露在植入和移除過程中最高，但即使在植入後，汞合金也會持續釋放汞蒸氣，尤其是在進食、咀嚼或刷牙時。經常被忽視但值得一提的是，當汞合金填充物破裂時，汞也會以更高的速率釋放，而這往往被忽略。正如……所指出的，這種暴露會危害人類健康。 水Convention公約. 附錄一 重點介紹了最近的研究，這些研究將汞合金填充物的慢性汞暴露與嚴重的健康問題聯繫起來。

禁止使用汞合金填充物不僅可以解決相關的健康風險，還可以改善牙齒健康並降低長期成本。汞合金填補會破壞健康的牙齒結構，並削弱牙齒，常導致牙齒破裂、根管治療或拔牙。[2] 看到 附錄二 多種證據清楚地表明，由樹脂基質中的石英或矽粉製成的複合樹脂填充物是更好的選擇。

禁止使用汞合金將有助於保護環境。人類活動每年排放約2,220公噸汞，[3] 牙科汞合金會透過空氣（火葬、診所排放）、水（廢水）和土壤（垃圾掩埋場、土葬）排放到空氣中。美國環保署意識到這項威脅，發布了一項長達94頁的規定，要求使用汞合金的牙醫診所安裝隔離器，[4] 但只有40%的人遵守了規定。這些分離器可以防止汞進入市政污水系統，而牙科診所是市政污水系統最大的汞來源。[5] 每年排放高達5.1噸。[6] 儘管安裝汞合金分離器的要求已於2020年XNUMX月生效，但執行力度不足。牙醫只需提交一次性合規報告（參見 附錄三)，且缺乏持續監測，這意味著60%不使用分離器的牙醫不會面臨任何後果。即使安裝了分離器，單獨使用分離器也無法保證汞的控制：一項針對12家診所的研究發現，妥善維護汞合金分離器可顯著減少汞排放量，從每把椅子84克減少到6克。[7] 美國環保署表示，“當牙科用汞合金中的汞處於濃縮且易於處理的狀態時，在汞被稀釋且難以去除且成本高昂之前將其去除，是防止汞被釋放到環境中對人類造成危害的常識性步驟。”[8] 但這是真的嗎？強制使用替代材料，並徹底禁止使用內戰時期的汞合金填充物，難道不是更明智的做法嗎？

C. 歷史：

必須審查法律和監管方面的失敗，這些失敗導致幾十年來在牙科汞合金問題上無所作為，並且迫切需要在全國範圍內禁止使用。

汞合金修復材料已使用超過150年。由於其長期使用，牙科用汞合金在當時享有「祖父級」的豁免權，因此無需遵守上市前檢測要求。

1976年，國會授權FDA完成牙科汞合金的分類。 2009年，在公民訴訟的壓力下，FDA完成了分類，並確定汞合金對6歲以上的所有人無害。此分類耗時33年才完成。然而，該分類判定存在嚴重缺陷，因為它忽略了個體暴露的全部範圍，並且沒有控制體重。換句話說，在分析中，一個40磅重的兒童和一個200磅重的60歲男性的處理方式完全相同。它也排除了所有6歲以下的兒童。它也沒有控制汞合金填充物的大小，這是一個關鍵變數。這些問題引起了關心公民的質疑，迫使FDA召集專家小組重新考慮風險評估。下文將對此進一步討論。

4年2009月2009日，FDA首次裁定牙科用汞合金應列入FDA的第二類管制藥品。本人，律師James Love，代表IAOMT和其他請願者，針對此項裁定，向FDA提交了一份公民請願書（公民請願案卷號：FDA-0357-P-25，2009年4月4日），尋求行政救濟，包括：停止以下人群使用汞合金填充物：幼兒、婦女（尤其是育齡婦女）、腎臟、免疫系統和神經系統功能受損的患者、對汞過敏者、載脂蛋白E21或糞卟啉原氧化酶（CPOX2010）檢測呈陽性者，以及請願書中所述的其他易感人群。我認為「無論是II類控制還是特殊控制，都無法為廣大民眾提供合理的安全保障。只有廢除牙科用汞合金的使用或將其納入III類，才能實現合理的安全保障。」[FDA於XNUMX年XNUMX月XNUMX日對此請願做出了臨時回應，但該回應不具有實質性價值。 ]

為了回應這些及其他請願，FDA於2010年67月舉行了科學顧問小組聽證會。 FDA委託了一個專家團隊，對牙科用汞合金的汞暴露及其相關風險進行研究。採用最保守的指標，得出的結論是，超過XNUMX萬美國人的汞含量超過了美國環保署（EPA）設定的安全最高劑量。[9] 這項發現被FDA專家小組作為核心審查依據。首席科學家理查森博士表示：「預計美國人口中因牙科用汞合金而超過美國環保署（EPA）汞蒸氣最大安全劑量的比例很大，而其他暴露源的法規不會支持或允許這樣做。」 FDA自己也委託理查森博士來製定法規，但卻選擇不採取行動。

作為三份請願書的作者和IAOMT的律師，我獲得了一段時間來向科學顧問小組發表演講，而這個小組的發言權主要交給了精通該領域的科學家。聽證會結束時，FDA器材與放射健康中心主任、醫學博士、法學博士Jeffrey Shuren向與會人員保證，FDA將在2011年底前對這些請願書做出裁決。

FDA 截至 2011 年底尚未回應。到 2014 年，那些參與 FDA 請願和隨後聽證會的人員已經放棄了獲得任何回應的希望。我們了解到，科學顧問小組私下建議 FDA（該 FDA 在未來日期為「2012 年 XNUMX 月 XX 日」）提交一份報告，「考慮警告孕婦、幼兒以及腎功能障礙、神經系統疾病患者，或對汞及其他牙科汞合金填充物成分過敏者不要使用牙科汞合金」。 FDA 也在報告中指出：“但是，複合樹脂等不含汞的替代材料也可用於填充蛀牙。” FDA 認為，這些替代材料最好作為修復治療的第一線，以盡量減少汞合金的使用。 」（見 附錄二)

FDA 官員悄悄地表示，其上級機構美國衛生與公眾服務部（「HHS」）已悄悄地終止了 FDA 對此問題的控制。

全國知名的 McClatchy DC News 深入描述了上述活動，並於 21 年 2015 月 XNUMX 日刊登了被壓制的報道（附錄四 V記者格雷格·戈登（Greg Gordon）知悉科學顧問小組與FDA進行的安全通報，也知道美國衛生與公眾服務部（HHS）隱瞞此通報的決定。戈登先生表示：“這項提案以及衛生與公眾服務部官員在成本效益分析後秘密否決該提案，使奧巴馬政府陷入了尷尬的境地：三年多來，這項可能影響數百萬美國人的安全通報一直被隱瞞。”

我代表IAOMT和其他機構獲得了法院命令，強制FDA對該請願作出回應。我於2014年27月向哥倫比亞特區美國地方法院提起訴訟，尋求強制FDA作出此類回應。此後不久，FDA同意準備回應。該回應日期為2015年2010月XNUMX日，由政策副專員Leslie Kux提交並簽署，駁回了該請願。 FDA拒絕以任何有意義的方式限制牙科汞合金的使用，未能將汞填充物歸入III類，也未能向公眾提供有意義的相關信息，以便牙科患者能夠做出真正明智的決定。此外，它並未限制XNUMX年科學顧問小組確定的任何易感人群使用牙科汞合金。回應的重點是錯誤地批評請願書中提出的科學依據，錯誤且不完整地引用科學研究來支持FDA的立場，並且對風險評估的重要性缺乏了解。

事實上，Kux 女士在第 1 頁就指出，「評估牙科汞合金風險的一個核心問題是，牙科汞合金釋放的汞蒸氣是否有害或與不良健康影響相關，如果是，其危害程度如何。」（見 附錄六、FDA 回應和 附錄七 FDA 承認）然而，眾所周知，元素汞（即每天 24 小時從汞合金填充物中“釋放”出來的汞）是一種神經毒素，因此，EPA 和 ASTDR 已製定了 REL，使用汞合金填充物的個體體內的 REL 很容易超過該限值（稍後將深入討論），而這就是“核心問題”——使用汞合金填充物的美國人是否每天都會超出這些神經值？證據確鑿，我們將在下文中提出。然而，FDA 認為需要進行前瞻性隨機對照試驗以提供確鑿證據的想法是錯誤的，因為此類試驗不道德，而且聯邦政府並未資助此類研究。即使 FDA 在 Leslie Kux 的回應中反复聲明“關於長期健康結果的臨床信息有限甚至沒有”和“需要進一步研究”，但仍然沒有資金機會*。

FDA 的 Leslie Kux 在 2015 年的回應中也提到了汞合金填充物：「它在臨床應用中範圍廣泛，易於使用，並且對操作技術和口腔狀況的變化相對不敏感。它還具有高強度、耐久性和邊緣完整性——這些特性可能有助於防止齲齒復發。」 即便這些說法曾經是，現在也已已建立大量證據，因為有大量證據。參見 附錄二.

FDA 的 Leslie Kux 展示了 Casa Pia 兒童中心的原始研究。該研究曾受到嚴厲批評，被指為 FDA 制定兒童汞合金安全最終規則所依據的「唯一」研究。參見 附錄八 請參閱關於 Casa Pia 研究的批評和新發現的摘要。她扭曲了科學依據，低估了支持 FDA 立場的科學依據的缺陷，並得出了荒謬的結論，例如在描述 Barreguard 等人 2008 年的研究時得出的結論：「在新英格蘭試驗中，[10] 研究人員對6-8歲兒童進行了一項為期5年的隨訪，結果顯示，儘管汞合金治療組的微量白蛋白尿水平（腎小球損傷的生物標誌物）較高，但其他三種腎損傷生物標誌物的水平在汞合金治療組和復合材料修復組中並無差異。難道因為其他生物標記沒有升高，我們就應該忽略接受汞合金治療的兒童中一種腎損傷生物標誌物升高的事實嗎？

帶有文字的表格 自動產生描述 FDA 的 Leslie Kux 在 2015 年的回覆中反覆表示：「FDA 也認為，即使使用汞合金的患者表面多處填充有汞合金，他們每天接觸的汞蒸氣劑量可能超過現有的 REL，但僅憑這一點並不一定表明牙科用汞合金會對健康產生不利影響。」這類聲明的重要性，Leslie Kux 和 FDA 制定的重要性以及 RELux 的本質必須忽略。例如，在 EPA 的綜合風險資訊系統 (IRIS) 中，汞、元素； CASRN 7439-97-6 中可找到以下信息，解釋此類限值的製定原因和方法：「吸入參考濃度 (RfC) …基於某些毒性作用（例如細胞壞死）存在閾值的假設。吸入 RfC 考慮了呼吸系統（入口3。一般而言，RfC 是對人類群體（包括敏感亞群）每日吸入暴露量的估計值（不確定性可能跨越一個數量級），該暴露量在人的一生中可能不會產生明顯的有害影響風險。吸入 RfC 是根據《吸入參考劑量製定臨時方法》（EPA/600/8-88/066F，1989 年 600 月）得出的，隨後根據《吸入參考濃度推導方法和吸入劑量測定應用》（EPA/8/90-066/1994F，XNUMX 年 XNUMX 月）得出的。本關於汞的 IRIS 是根據一系列科學研究得出的，並得到了這些研究的支持[11] ——但 FDA 選擇忽視這一切。

2019年278月，FDA就包括汞合金在內的醫療器材徵求美國民眾的意見，以便為監管決策提供資訊。 FDA收到了244則關於醫療器材的評論，其中XNUMX則涉及汞合金。評論中沒有一條贊同使用汞合金，大多數評論都要求禁令或提供禁令的理由。他們講述了自己使用汞合金的親身經歷，講述了自己患病的經歷，講述了自己因汞合金填充物引起的疾病而毀掉的數年，有時甚至是一生。[12]

2019 年 XNUMX 月，FDA 召開了另一次會議，目的是就與金屬植入物相關的科學問題向 FDA 提供建議。[13] 在為期兩天的會議中，有一整天專門討論牙科汞合金填充物。在會議召開前，FDA 為自己和專家小組準備了一份長達 186 頁的關於汞合金的文件，題為 牙科汞合金中汞對健康造成的不良影響的流行病學證據：系統性文獻（2010 年至今）該文件介紹了自2009年FDA會議以來所進行的研究以及FDA就此得出的結論。有趣的是，一項顯示圍產期死亡與懷孕期接觸牙科用汞合金之間存在驚人關聯的研究並未收錄於該文件中。[14] （見 附錄十（FDA 對此及其他遺漏的補充）文件中遺漏的另一項研究比較了600名牙醫與一群非牙醫的健康狀況，並控制了重要變數。該比較是透過訪問他們的藥房使用情況進行的。研究發現，牙醫服用的藥物明顯多於非牙醫，包括神經系統疾病和心血管疾病在內的多種疾病。本研究以及自2019年以來進行的其他流行病學研究的完整描述包含在附錄XI中。

在2019年報告的執行摘要中，FDA得出結論：「…目前的證據不足以支持牙科用汞合金中的汞與已報告的不良健康影響之間存在因果關係。這與其他科學組織的評估一致，例如最近的SCENIHR報告（2015年，歐盟），該報告得出結論，牙科用汞合金不會對普通人群構成健康風險... 附錄十二因此，FDA 必須考慮並尊重 SCENIHR 現在已認識到汞的危害，汞合金填充物已被整個歐盟和許多其他國家禁止使用（見 附錄十三).

在2019年186月FDA會議召開之前，共收到XNUMX條公眾意見，其中許多來自科學家，也有很多來自汞中毒患者。一些個人和特殊利益群體的成員出席了會議並發表了演講。大多數意見都與汞合金有關，除ADA代表外，所有發言者都呼籲對汞合金的使用進行監管。儘管這份長達XNUMX頁的文件明確表示FDA不會改變先前對汞合金的立場，但會議結束時，大多數專家小組成員一致認為，汞合金填充物的黃金時代已經過去。小組成員傑森康納博士表示： “如果今天市場上出現了一種產品，它的成分中50%是劇毒的，而且我們主要會將其用於弱勢群體，我們就不會開會了。FDA不會批准它。”

專家小組的普遍共識是推動某種形式的汞合金監管。 FDA 主席 Raj Rao 博士對此置之不理。事實上，他多次表示，我們沒有足夠的證據表明汞合金不安全（專家組成員對此提出了質疑），並表示“FDA 或許可以重新審視關於魚類汞含量的公告，使其更全面地闡述魚類、牙科用汞合金以及整個環境中汞的總體潛在影響。這值得深入研究。” 會議視頻直播的鏈接已不再公開，但 FDA 肯定可以在其檔案中找到。 Rao 博士的聲明可以在會議第二天第 2 小時 6 分找到。

如果FDA堅持最初的立場，他們為何要費盡心思召開這場意義重大的會議，並邀請知名專家擔任專家小組成員？或許，FDA這次會議的契機在於《水俁公約》第三次會議，該會議原定於FDA會議結束後不到兩週舉行。水俁公約會議的目的之一是討論是否應將先前商定的全球汞合金逐步淘汰計畫修改為全面淘汰。

水俁公約會議無疑促使美國牙科協會 (ADA) 在前一個月發表了一篇評論。該評論於 2019 年 XNUMX 月發表，其要點是，禁止使用汞合金是一個非常糟糕的主意。[15] 作者列舉了幾個理由，解釋為什麼逐步淘汰“為時過早且適得其反”，其中一條是“（比汞合金填充物更優的）替代品尚未進入公共部門”。這純屬捏造（參見 附錄二）。作者也暗示，複合材料對牙醫來說太硬，難以安裝。如果是這樣，為什麼超過50%的美國牙醫在沒有被強制要求的情況下不再使用汞合金了呢？根據一項為期10年的調查 帶有紅色和藍色矩形的圖形的圖形描述已自動生成 以前，儘管各州有所不同，但美國超過一半的牙醫不使用汞合金填充物。[16] 不同地區牙醫使用汞合金的量也有差異，例如鄉村地區的牙醫使用汞合金的量最多，而郊區的牙醫使用量最少。最近的一項研究證實了這項發現。[17] 如果美國大約有一半的牙醫不使用汞合金，而汞合金是更便宜、更容易使用的替代品，可以為牙醫帶來更大的利潤，那麼他們知道另一半牙醫選擇忽略什麼嗎？ 我們是否應該假設他們的技術比仍在使用汞合金的50%的人更高？我們是否應該假設歐洲牙醫比美國牙醫更熟練？因為牙科用汞合金在整個歐盟和許多其他國家都是被禁止的（參見 附錄十三）。讀到這篇文章的人很可能都會去找一位不使用汞合金的牙醫。說到底，我們不希望每個人都能做到嗎？

最後，24 年 2020 月 XNUMX 日，FDA 在其網站上發布“建議” 汞合金修復材料不應用於某些人群，因為這些人群可能更容易因接觸汞合金而受到潛在的不良健康影響。這些人群包括：

  • 孕婦及其發育中的胎兒；
  • 計劃懷孕的婦女；
  • 哺乳婦女及其新生兒及嬰兒；
  • 兒童，尤其是六歲以下的兒童；
  • 患有神經系統疾病的人；
  • 腎功能受損的人；以及，
  • 已知對汞或牙科汞合金的其他成分高度敏感（過敏）的人。

請注意，所描述的易感亞群實際上與 2010 年科學顧問小組描述的亞群相同，並且與我 2009 年請願書中尋求保護的亞群非常相似。 請注意，附錄 XIV 顯示，85% 的美國公民（即 295,205,000 萬人）屬於這些類別，根據 FDA 的說法，他們面臨汞合金填充物的風險。

在FDA就汞合金填充物發布新立場後，IAOMT和ADA發布了新聞稿，反映了各自對FDA當前汞合金立場的立場。 IAOMT繼續呼籲停止使用這種材料。 ADA強調，「FDA的建議中沒有引用任何新的科學證據」。雖然這或許是事實，但ADA似乎並不了解FDA對這種材料的監管歷史。如上所述，2010年的科學顧問小組依據已發表的科學研究成果，確定了需要保護的亞群。 之前 那些聽證會。 FDA 無需提出新的科學依據來證明其立場的改變；它已經存在了。 FDA 為何在 2020 年選擇保留已有十年歷史的科學顧問小組職位，目前尚不清楚。

無論歷史如何證明 FDA 逃避了保護美國公民的義務，我們都希望 FDA 能夠信守承諾，正如庫克斯女士所重申的「…該機構將繼續評估有關牙科汞合金的文獻以及根據 2010 年專家組的建議收到的任何其他新信息，並將根據需要對牙科汞合金採取進一步行動」。

除了 2009 年請願書中提出的科學依據（先前 FDA 透過 Leslie Kux 的回應對此提出了批評）之外，我們還在這裡加入了 附錄一 超過150項近期研究清楚概述了汞合金對各種終點事件和各種疾病的影響。表中列出的一些較新的流行病學研究在 附錄十一，證明了與汞合金相關的視網膜神經毒性、與懷孕期間接觸汞合金填充物相關的圍產期死亡、牙醫的神經精神和心血管疾病增多，以及汞合金與氣喘和關節炎發病率之間的關聯。

我們還包括 附錄十五 描述了 FDA 2019 年報告中未包括的 DNA/RNA 研究. 眾所周知，DNA/RNA的變異可能導致遺傳疾病、發育問題，並增加癌症和其他疾病的風險。自2019年以來，該領域的研究不斷出現。

D. 理由陳述：

28年2009月4日，FDA宣布首次將牙科用汞合金歸類為II類，且無需任何重大特殊控制。 FDA關於此問題的最終規則於2009年2006月XNUMX日發布。 FDA也發布了一份附錄以支持其最終規則，其中解釋了FDA如何努力落實XNUMX年XNUMX月召開的聯合專家小組會議所提出的建議，並駁回了FDA關於汞合金填充物白皮書中提出的結論。

為了保護美國公眾，根據美國法典第21卷第360f節，必須禁止使用汞合金牙科填充物。與其他已被下架的含汞醫療產品不同，汞合金仍然在FDA過時且不充分的「II類特殊控制指南」下流通。

FDA 聲稱該指南確保了安全性和有效性，但卻忽略了已知的健康風險，並依賴過時的數據。該文件缺乏透明度——對兒童和哺乳期嬰兒的汞暴露問題做出了未經證實的斷言。最重要的是，FDA 利用這份特殊控製文件曲解了「習得中介原則」。

作為特殊控制指南過時性的一個例子，FDA 引用了 HHS 1993 年的科學評論來支持以下說法：「牙科汞合金已被證明是一種有效的修復材料，在強度、邊緣完整性、適用於大咬合面和耐用性方面均有優勢。」 如果當時沒有證據，那麼三十多年後，有足夠的證據來反駁這一說法（參見 附錄二).

舉個例子來說明《特殊控制指南》的模糊性，以下聲明旨在指導行業在汞合金標籤上應包含哪些資訊：「考慮到牙齒數量和大小、呼吸量和頻率等因素，FDA 估計，六歲以下兒童使用牙科用汞合金後，其每日汞攝入量低於成人每日汞攝入量。因此，兒童的暴露量低於 ATSDR 和 EPA 的保護性 EPA 水平。提供此聲明時並未提及計算方法，而且，正如我們將在下文中展示的那樣，FDA 尚未提供此類風險評估。

FDA 也表示，超過 ATSDR 和 EPA 規定的可起到保護作用的汞暴露水平「…並不一定意味著會產生任何不良影響」。很難確定這究竟是含糊其辭，還是一種雙關語。

舉個例子，FDA 否認汞合金對健康有負面影響，FDA 表示：「此外，牙科用汞合金導致的母乳中汞的估計濃度比 EPA 規定的口服無機汞保護性參考劑量低一個數量級。FDA 的結論是，現有數據支持一項結論，即接觸牙科用汞合金汞蒸氣的女性的母乳不會對嬰兒的健康造成負面影響。」 附錄一、圍產期、懷孕期及生殖類別）。 FDA 不僅否認牙科用汞合金對母乳餵養婦女的嬰兒的已知風險，而且沒有提供任何關於 FDA 如何得出這一結論的參考資訊——換句話說，他們沒有進行過這種風險評估。

FDA 錯誤地應用了 學習中介原則.[18] 在駁回我們 2009 年的請願書並再次回應 Charles G. Brown 提交的案卷編號：FDA-2015-P-3876、FDA-2016-P-1303、FDA-2016-P-3674 和 FDA-2017-P-2233（見 附錄六 第十六)，FDA 表示牙醫無須告知患者汞合金的風險，因為他們充當的是知情中介。這與要求醫療服務提供者告知患者已知風險的原則相矛盾。 FDA 的做法至少持續了 7 年（2009-2015 年），將責任轉嫁給了牙醫，並保護了該行業。

值得注意的是，該指南建議業界提供以下標籤： 警告：含有汞。吸入其蒸氣可能有害。 然而，FDA卻表示，患者無需知情——儘管他們每天24小時都暴露在汞蒸氣中。這種不要求知情同意的做法違背了公眾信任和病人安全。因此，現行的特殊控制措施並不充分，汞合金必須被禁用。

第二個選擇是立即將它們歸入 III 類 [12 USC § 360c]。含汞傷口消毒劑、利尿劑、體溫計、疫苗、電池和獸用物質已因安全性原因被淘汰，但汞合金仍被放入口腔，汞會侵入身體，特別是大腦、肝臟和腎臟。沒有什麼魔法能讓牙科汞比過去的過時產品更安全。在這個建議大眾關注透過食用魚類和其他食物接觸汞的時代，FDA 應該禁止汞填充物，因為它是一般人群汞暴露的主要來源。

FDA的最終規則有幾個明顯的缺陷，具體如下：

  • FDA 關於牙科汞合金分類的最終規則是基於對文獻的膚淺和不充分的審查。
  • 對於牙科汞合金中汞蒸氣暴露量的估計是不完整的、不合理的、考慮不周的、站不住腳的和不準確的。
  • 對汞蒸氣進行有效且可辯護的風險評估符合美國環保署 (EPA)（2004 年、1998 年、1994 年）和美國國家科學院 (NAC、2008 年) 的規定。
  • FDA 未能對毒理學文獻的「證據權重」進行系統性分析。
  • FDA 沒有提供其毒理學資料庫的詳細定量分析，從而確定可辯護的監管參考暴露水準。
  • FDA 未能採用系統性、透明且可靠的暴露量化方法來與參考暴露程度進行比較。
  • FDA 並沒有做出任何合理的嘗試來將整個美國汞合金接觸人口的全部汞暴露量與旨在保護一般人群的監管參考暴露水平進行比較。
  • FDA 僅考慮最多十個填充表面的暴露，並且僅適用於成人，但錯誤地認為這也適用於六歲及以上的兒童。
  • FDA 不理會六歲以下的兒童，但三歲的兒童卻需要接受汞合金填充。
  • FDA 會忽略牙齒表面汞合金超過 10 個的人，但成年人的牙齒上通常有多達 25 個（甚至可能更多）汞合金填充表面。
  • FDA 並未試圖確定被排除在其風險評估之外的美國人的數量或百分比。
  • FDA 未能量化所有相關年齡組中整個人口的汞暴露量。
  • FDA 沒有量化接觸汞合金的人群中超過環境保護署 (EPA) 參考濃度 (RfC) 和有毒物質與疾病登記署 (ATSDR) 最低風險水平 (MRL) 的人口比例，這兩個參考暴露水平據稱可以為非職業暴露的普通人群提供健康保護。
  • FDA 沒有量化六歲以下兒童的接觸量，而這個年齡層的人被認為最容易受到接觸和不良影響，並且是接受汞合金填充物的人。
  • 最終規則中的許多 FDA 計算都是錯誤的，部分原因是由於不明智地依賴過時或非權威的資訊來源。
  • FDA 使用不可靠的值來估計其吸入率；FDA 依賴 EPA 的 RfC，但卻莫名其妙地未能承認 EPA（1997 年；2008 年）是國內和國際上有關人類吸入率的最權威的信息來源。
  • RfC 相關劑量和 MRL 相關劑量被不當地外推至兒童。這些劑量應僅適用於成人，即 RfC 和 MRL 所依據的職業研究中研究的年齡層。
  • FDA 未能根據肺部 80% 的汞蒸氣吸收量調整吸入劑量。
  • 由於不同年齡組的體重差異很大，FDA 未能將與 RfC 和 MRL（以及來自汞合金的劑量）相關的內部劑量與體重標準化。
  • 與 FDA 的聲明相反，WHO 環境健康標準 118（WHO 1991）並未「[發現] 在美國，成年人口的估計值一般在 1-5 µglday 範圍內」。相反，世界衛生組織（1991 年）的結論是“[e]估計平均每日攝取量和保留量” 牙科汞合金的毒性為 3.8-21 (3-17) PG/享受 （括號內的數值代表保留（吸收）劑量（WHO，1991，表 2）。
  • 與FDA的說法相反，世界衛生組織（2003年）並沒有得出這樣的結論：「世界衛生組織報告的最高估計劑量是12微克/天，對於擁有約30個汞合金表面的中年人（參考文獻22）。」在該文件的執行摘要中（世界衛生組織，2003年），世界衛生組織明確指出：「用汞合金安排 從 1 到 27 µg/天。 」
  • 請記住，牙齒最多有5個表面；每個表面覆蓋物都構成一個「填充物」。因此，一顆牙齒最多可以使用5個汞合金填補物。

根據 FDA 估算牙科汞合金中汞暴露量的方法，並假設 RfC 得出正確，超過 RfC 所需的填充物數量為：

  • 3-6歲兒童 – 補2顆牙
  • 6-11歲兒童 – 補2顆牙
  • 青少年（12-19歲）- 3顆補牙
  • 成人 – 7顆補牙

根據 FDA 估算汞合金中汞暴露量的方法，並假設 MRL 得出正確，則導致超過 MRL 的填充物數量為：

  • 3-6歲兒童 – 補2顆牙
  • 6-11歲兒童 – 補2顆牙
  • 青少年（12-19歲）- 4顆補牙
  • 成人 – 5顆補牙

FDA 對以下美國人的汞暴露量進行不充分量化，或完全忽略考慮：

  • 428,000 名三至四歲的美國幼兒擁有汞合金填充的牙齒，其中 260,000 名幼兒的汞含量超過其汞合金填充物所致的 MRL 當量劑量，61,000 名幼兒的汞含量超過 RfC 當量劑量。
  • 11,386,000名年齡在5,909,000至3,205,000歲之間的美國兒童可能擁有汞合金填充牙齒，每顆牙齒的汞含量從XNUMX顆到XNUMX顆不等。在這些兒童中，XNUMX名兒童的汞含量將超過其汞合金填充物的最大殘留限量（MRL）當量劑量，而XNUMX名兒童的汞蒸氣含量將超過RfC當量劑量。
  • 19,856,000 名年齡在 6,378,000 歲至 2,965,000 歲之間的美國青少年，可能補過 XNUMX 至 XNUMX 顆牙齒，FDA 認為無需量化他們因牙科汞合金而攝入的汞的準確劑量。在這些青少年中，XNUMX 人的汞含量將超過其汞合金填充物的最大殘留限量 (MRL) 當量劑量，而 XNUMX 人的汞含量將超過 RfC 當量劑量。此外，在這個年齡段，近 XNUMX 萬人的補牙數量超過 XNUMX 顆；這甚至超過了 FDA 在其最終規則中考慮的汞合金填充牙齒數量（及其相關劑量和潛在健康影響）。
  • 多達118億美國成年人可能擁有43,550,000至21,682,000顆含汞合金的牙齒。其中，44人的汞含量將超過其汞合金填充物的最大殘留限量（MRL）當量劑量，而XNUMX人的汞含量將超過RfC當量劑量。此外，在這個年齡段，近XNUMX萬人擁有超過XNUMX顆補牙；這甚至超過了FDA在其最終規則中考慮的汞合金填充牙齒數量（及其相關劑量和潛在健康影響）。
  • 總而言之，在 FDA 最終規則中被忽略的年輕年齡組和被忽略的補過 48 顆以上牙齒的年齡組之間，大約有 XNUMX 萬美國人沒有被 FDA 考慮在內。

FDA 未能認識到或糾正 EPA RfC 或 ATSDR MRL 的不足和無效性質：

  • 美國環保署 (EPA) 將汞蒸氣歸類為神經毒素，但 RfC 尚未進行修訂和更新，以符合美國環保署 (1998) 關於神經毒素評估的指導以及美國國家科學院 (NAS 2008) 提供的指導。
  • 美國環保署早在 2002 年就承認，有大量關於汞蒸氣毒性的新文獻；FDA 不能適當地引用美國環保署未修改 RfC 和處理新文獻作為缺乏新的和重要研究的「證據」。
  • 美國食品藥物管理局 (FDA) 指出，美國環保署 (EPA)（1995 年）和美國毒物與疾病登記署 (ATSDR)（1999 年）的審查並非近期所作所為；EPA 的 RfC 未引用 1995 年之後的任何文獻，而這些文獻至今已過時約三十年。值得注意的是，ATSDR 的《汞毒理學概況》中新增了一些較新的引文，但數量有限，而且只有那些支持汞合金是安全牙科材料的引文。最新資訊包含一個表格，列出了幾項旨在研究汞和/或汞合金安全性的資助研究。這些資助研究似乎都未進行。
  • FDA 聲稱已審查了截至 2009 年 2006 月的相關文獻，但未能找到加拿大衛生部 (XNUMX)，Richardson 等。 （2009），拉特克利夫 等。 （1996）以及以下討論的許多其他相關研究和報告。
  • FDA 未能認識到，對氯鹼廠工人（該廠工人同時接觸汞蒸氣和氯氣）的研究對於確定非職業性汞暴露參考暴露水準是無效的。
  • 大量同行評審研究已證實，汞可能是導致阿茲海默症、嚴重自閉症、多發性硬化症 (MS)、肌萎縮側索硬化症 (ALS) 和帕金森氏症 (PD) 等常見神經系統疾病的可能原因。汞也會導致聽力損失、牙周病、腎功能障礙和過敏。
  • FDA 未能準備環境影響研究，或至少環境評估，違反了《國家環境保護法》。

1. 介紹

FDA關於汞合金的最終規定僅基於對汞蒸氣健康影響文獻的粗略審查，以及對牙科汞合金汞蒸氣暴露量的估算。這些文獻既不完整，也缺乏條理，構思不周，也不夠準確。儘管這些文件聲稱是一份“風險評估”，但實際上並非如此。 有效且可辯護的風險評估符合專業風險評估界認可和推崇的實務標準。這些實務標準已由美國環保署（2004年、1998年、1994年）和美國國家科學院（US NAC，2008年）詳細闡述並明確記錄。這些實踐標準要求：1）對毒理學文獻的「證據權重」進行系統分析；2）對毒理學資料庫進行詳細的定量分析，以確定可辯護的監管參考暴露水平；3）對暴露進行系統、透明且可辯護的量化，以便與該參考暴露水平進行比較。 FDA最終規則中缺失了這三個關鍵步驟。

2. 什麼是可辯護的監理風險評估？

牙科用汞合金的有效且可靠的風險評估需要對一般人群的汞蒸氣暴露進行詳細的定量分析。然而，FDA 僅提及平均或典型的暴露水平，並引用了過時（早於 1993 年）的評論，而他們自己也只引用了其他更早的評論。

一個典型的、合理的化學物質暴露監管風險評估，應該量化整個普通人群的暴露量，特別是美國人口中「合理最大暴露量」的那部分人群，而不僅僅是某個未定義的普通人或典型人群。為此，需要收集所有普通人群中該化學物質暴露量範圍（從最小值到最大值）的數據。遺憾的是，關於牙科用汞合金的汞蒸氣暴露量，FDA 未能量化美國人口中最大暴露量人群的暴露量——即牙齒表面汞合金填充量不超過 25 個的人群。 FDA 只考慮牙齒表面汞合金填充量不超過 10 個的人。

此外，合理的風險評估涵蓋美國所有人口。然而，儘管已知年僅3歲的兒童確實會接受汞合金填充，並因此接觸到來自該來源的汞蒸氣，但FDA從未嘗試量化1998歲以下兒童的汞暴露量。此外，針對汞蒸氣等神經毒性物質的風險評估指南（參見美國環保署，XNUMX年）明確規定，必須考慮嬰幼兒，因為嬰幼兒正在發育成長的大腦易受神經毒素的影響，因此神經毒性將更為顯著，這進一步加劇了FDA的疏忽。

為了證明此類暴露評估是可行且可行的，加拿大政府在其牙科汞合金風險評估（加拿大衛生部，1995 年）中公開透明地說明了加拿大人口中汞填充物的普遍性，其中成年人的牙齒上填充了多達 25 個表面，而年僅 3 歲的兒童也填充了汞合金。加拿大衛生部也明確說明了用於估算暴露量的方法，甚至為五個不同年齡組（即幼兒、兒童、青少年、成年人和老年人）分別提供了每個填充表面的汞蒸氣暴露量估算值。加拿大衛生部既沒有忽略確定填充了 10 個以上牙齒的人群的暴露量，也沒有忽略考慮 6 歲以下兒童的暴露量。但 FDA 在其最終規則中忽略了這兩項考量。

3. 什麼是適當的風險表徵？ （應將暴露與哪些參考水平進行比較？）

儘管 FDA 似乎同意，為保護非職業暴露族群而得出的參考空氣濃度應該用於評估汞合金帶來的潛在風險，但一般人群也應該採用該濃度（來自 FDA 最終規則： 「這些參考值... 被認為代表慢性或終生吸入暴露，不會對健康產生不良後果，並能保護所有人的健康，包括潛在敏感人群，如產前或產後接觸汞蒸氣的兒童。 」）， FDA 提供的唯一比較數據僅與成人職業研究中報告的影響和暴露程度有關。該研究並未嘗試準確量化美國普通人群因使用牙科用汞合金而接觸到的汞蒸氣，也未將這些暴露水平與美國環境保護署（EPA，1995 年）公佈的參考空氣濃度 (RfC) 或美國毒物與疾病登記署（ATSDR）公佈的最低風險水平 (MRL) 進行比較，這兩個參考水是為了普通人群而設立非職業暴露的美國平均的平均水平。另一方面，加拿大衛生部（1999 年）直接將牙科用汞合金的汞蒸氣暴露量與專門為保護普通人群而製定的參考暴露水平進行了比較。[19]

4. 暴露評估應該要多詳細精確？

FDA 未能提供牙科汞合金中汞的平均暴露量精確度，更遑論其完全未能可靠地量化暴露範圍，包括暴露量最高的人群和六歲以下的人群，這令人不安。 FDA 未能充分量化：

• 整個人口、所有相關年齡層的全面暴露；

• 接觸汞合金的人口比例超過美國環保署 RfC 和美國毒物與疾病登記署 MRL，這兩個參考接觸水平被 FDA 確定為向非職業接觸普通人群提供健康保護；

  • 6 歲以下兒童的接觸風險最高，該年齡層被認為是最容易受到接觸和影響的年齡段，也是接受汞合金填充的人。

5. EPA RfC 和 ATSDR MRL 的相關劑量與 FDA 對成人和 XNUMX 歲及以上兒童的不明確暴露水準的比較

a. 與 RfC 和 MRL 相關的內部劑量

FDA 試圖在其最終規則中將 RfC 和 MRL 轉換為吸收劑量，錯誤地估計了以下內部劑量：

年齡組別 RfC 相關攝取量（µ克/天） MRL 相關攝取量（µ克/天）
成人 4.9 3.2
5歲兒童 2.3 1.5
1歲嬰兒 1.7 1.2

在計算這些吸收劑量時，FDA 犯了五個關鍵錯誤。

  • 它使用不可靠的吸入率值；
  • 它未能根據肺部 80% 的汞蒸氣吸收率調整吸入劑量，這一吸收率已在 FDA 最終規則的其他部分得到承認；
  • 它未能將與 RfC 和 MRL（以及來自汞合金的劑量）相關的內部劑量與不同的體重進行標準化，以解釋所考慮的不同年齡組中發現的巨大體重差異。
  • RfC 相關劑量和 MRL 相關劑量僅適用於成年人，即 RfC 和 MRL 所依據的職業研究中研究的年齡層；且
  • RfC 相關劑量和 MRL 相關劑量的推導假設一顆牙齒的所有表面大小相同，因此所有汞合金填充物的大小也相同。但事實並非如此。牙齒大小（臼齒 vs 門齒）以及個體差異（成年男性 vs 3 歲兒童）都存在顯著差異，齲齒的程度也存在顯著差異，所需的汞合金填充物用量也存在顯著差異。

b. 吸入和吸收率

美國食品藥物管理局 (FDA) 並未參考美國環保署 (EPA) 於 1997 年和 2008 年彙編並全面分析的國內外最權威的吸入率數據和信息，而是選擇僅基於兩份引文來估算吸入率。美國環保署的《暴露因素手冊》(EPA 1997) 回顧了 13.25 項關鍵且可靠的研究，確定成人吸入率為男性和女性合計 3 立方米/天。這遠低於 FDA 不可靠的 16.2 立方米/天的估計值。

FDA 在其最終規則第 8 頁承認，汞蒸氣的吸入吸收率為 80%，但在根據 RfC 和最大殘留限量 (MRL) 計算吸收劑量時，卻未將此因素納入考慮。相反，FDA 假設吸入汞蒸氣的吸收率為 100%。這一錯誤導致允許劑量過高。

c. 標準化以考慮體重

為了對 FDA 假定的汞蒸氣劑量（1 比 5 微克 每七到十次填充）到 EPA RfC 或 ATSDR MRL（0.3 微克/m3和0.2 微克/m3），因此需要將暴露估計值和參考暴露水準轉換為相同的單位。為此，必須將兩者都轉換為吸收的、重量標準化的劑量，單位為 微克/公斤體重/天。

與 EPA RfC 中汞蒸氣相關的內部劑量 (0.3 微克/m3) 可以透過考慮成人的吸入率和體重來確定，成人是職業流行病學研究中調查的人群，RfC 是基於該研究，並根據 80% 的吸收率進行調整。根據美國環保署的數據，成人平均吸入率為 13.25 m3/天（EPA，1997 年；男性和女性的平均值），成人平均體重為 71.8 公斤（EPA，1997 年；男性和女性的平均值）。假設 80% 的吸入汞蒸氣被吸收（如 FDA 在其最終規則中假設的那樣），則與 RfC 相關的內部參考劑量為：（0.3 微克/立方米×3立方公尺/天×13.25%）/3公斤=80 微克/公斤 體重/天。 MRL 為 0.2 微克/m3，等效內部MRL相關參考劑量同樣推導出0.03微克/公斤體重/天。

6. 牙科汞合金中的汞暴露

FDA 引用了牙科汞合金中吸收的汞暴露量不明確且未經證實的估計值，即 1 至 5 微克/天，據稱與7到10顆汞合金填充物有關。這項結論源自於公共衛生服務局（PHS）於1993年發布的報告（PHS, 1993）。這份報告並未包含或進行詳細的汞暴露量化，而是基於對其他更早報告的審查而得出的估計值。事實上，PHS（1993）承認，汞合金中汞暴露量的估計值跨度為1 PG/天至29 微克/天（見 PHS，1993 年， 附錄三)，對於擁有十顆以上汞合金填充物的大量人群來說，其估值也相對較高。

與 FDA 的聲明相反，WHO 環境健康標準 118（WHO 1991）並未「發現美國成年人口的估計值普遍在 1-5 µg/天範圍內」。相反，WHO（1991）得出的結論是，牙科用汞合金的「估計平均每日攝入量和滯留量」為 3.8-21（3-17）微克/天（括號中的數值代表滯留（吸收）劑量（WHO，1991，表 2）。與 FDA 的說法相反，WHO（2003）並沒有報告的結論是最高劑量的 12：WHO 30）。微克/天，針對大約有 22 個汞合金表面的中年人（參考文獻 2003）」。在該文件的執行摘要（WHO XNUMX）中，WHO 明確指出「牙科用汞合金構成潛在的重大元素汞暴露來源，估計每日從汞合金修復中攝入的汞含量範圍為 每天 1 至 27 微克“

7. 比較汞合金中的汞暴露量與一般人群的參考暴露量

為了對 FDA 假定的汞蒸氣劑量（1 比 5 微克 每 7 至 10 次填充）符合 EPA RfC 或 ATSDR MRL（0.3 微克 /m3和0.2 微克/m3），因此需要將暴露估計值和參考暴露水準轉換為相同的單位。為此，必須將兩者都轉換為吸收的、重量標準化的劑量，單位為 微克 /公斤體重/天。

如果我們假設， 爭論， 十顆汞合金填充物每日吸收的汞劑量為 5 微克/天（根據 FDA 最終規則），一顆填充物每日吸收的汞劑量為 0.5 微克/天。 當依照毒理學參考暴露量和暴露評估的常規方法，以體重為標準時，此每日劑量代表不同年齡組、不同平均體重族群的不同劑量。使用美國環保署（EPA）2008年提供的不同年齡組體重數據，可計算出與該0.5相關的體重標準化劑量 微克/每日劑量為：

年齡組別 美體 重量 體重標準化
每次填充劑量
（後 食品藥品監督管理局）		 餡料數量
至 超過 EPA RfC		 餡料數量
超過 ATSDR MRL
3-6年

老人

 18.6克 0.027 µ克/公斤體重/天 2 2
6-11年

老人

 31.8克 0.016 微克/公斤體重/天 3 2
12-19歲 56.4克 0.009 微克 /公斤體重/天 5 4
成人：≥20歲 71.8克 0.007 微克 /公斤體重/天 7 5

假設 FDA 對十種汞合金填充物相關劑量的估計是正確的，則該表清楚地表明了以下結論：

  • 隨著體重（和年齡）的下降，體重標準化劑量會增加；
  • 幼兒（3-6 歲）的體重標準化劑量幾乎是成人體重標準化劑量的四倍，這完全是由於這些年齡層之間的體重差異所造成的；
  • 擁有兩顆或兩顆以上汞合金填充物的幼兒的體重標準化吸收劑量超過了與 EPA RfC 和 ATSDR MRL 相關的劑量；
  • 成年人若牙齒上有七顆或以上汞合金填充物，將超過 RfC，若牙齒上有五顆或以上汞合金填充物，將超過 MRL；
  • 所有年齡層的劑量都將超過與美國監管參考空氣濃度相關的劑量，且劑量低於 FDA 認為「安全」的七到十次填充的平均值。

我們毫不懷疑，FDA 擁有足夠的資源和專業知識來正確評估牙科汞合金的相關風險。可悲的是，FDA 的首要任務顯然是不惜一切代價捍衛牙科領域繼續使用汞——即使以犧牲公眾健康為代價。因此，FDA 拒絕將其估算的平均或典型汞蒸氣暴露量與其所代表的對普通人群安全的參考暴露量進行有效且合理的比較，也就不足為奇了。

目前，已進行了另一項風險評估。 Geier 和 Geier (2022) 最近採用了與 Richardson 等人類似的技術，進行了一項更新、更準確的風險評估，旨在實現以下幾個目標：

  1. 量化每日汞蒸氣暴露量；
  2. 確定性別、年齡、種族、出生國家和社會經濟地位等人口統計協變量如何影響汞蒸氣暴露；
  3. 確定每日接觸汞蒸氣劑量超過各政府安全限值的成年人數；
  4. 確定性別、年齡、種族、出生國家和社會經濟地位等人口統計協變量如何影響接受超過各政府汞蒸氣安全限值的汞蒸氣劑量的成年人數量；以及
  5. 決定允許的汞合金表面平均數量，以使一般成年人的汞含量符合各政府的汞蒸氣安全限值。

這項研究首次在全國範圍內揭示了汞合金對美國成年人汞蒸氣暴露的直接影響。研究對象為158,274,824名體重正常的成年人，年齡介於21歲至66歲。所有受試者的人口統計資料、口腔健康檢查、尿液汞含量、體重測量值和尿液流速測量值均提取自2015-2018年美國國家健康和營養調查（NHANES）資料庫（參見 附錄十七 了解本研究的全部細節）。[20]

下表結果顯示，10.4% 的美國成年人因汞合金填充物而接觸到的汞含量超過美國環保署 (EPA) 的安全限值，21.4% 的成年人接觸到的汞含量超過美國毒物與疾病登記署 (ATSDR) 的限值。根據理查森 (Richardson) 等人 2011 年的研究（該研究發表於 FDA 2010 年汞合金安全會議上），如上所述，45.7% 的美國成年人體內的汞含量超過了建議的安全限值。

汞蒸氣安全限值 人數（158,274,824）
美國環保署（0.048 μg Hg/Kg/天） 10.4％（16,419,510）
美國有毒物質和疾病登記署（0.032 μg Hg/Kg/天） 21.4％（33,875,805）
加拿大衛生部（0.011 μg 汞/公斤/天） 43.9％（66,448,434）
Richardson等（0.010 μg Hg/Kg/天） 45.7％（72,257,809）
加州環保署（0.005 μg Hg/Kg/天） 54.3％（85,876,060）

8. 評估接受汞劑量超過 RfC 和 MRL 的人口百分比

人物牙齒的特寫 自動產生的描述 如前所述，FDA 指出，汞合金中的汞暴露量範圍為 1 至 5 微克/天。然而，此暴露量僅代表成年人的平均暴露量，平均有七到十顆汞合金填補牙齒，而有些成年人則有多達 25 顆汞合金填補物。右圖顯示最左邊的牙齒兩面被汞合金覆蓋，中間的牙齒四面被汞合金覆蓋，最右邊的牙齒兩面被汞合金覆蓋。 FDA 進一步假設這種暴露範圍在六歲及以上的兒童和成年人中都會發生（並且是安全的）。鑑於 FDA 的最終規定承認汞合金可能是美國人口接觸汞蒸氣的最大單一來源，FDA 沒有對汞合金中的汞暴露進行更定量和更明確的分析，這令人驚訝，特別是考慮到數百萬（數十到數百）美國人安裝了數十億顆填充物（FDA 所述的統計數據）。

FDA 應該回答的其他問題是：

  1. 究竟有多少使用汞合金填充物的美國成年人所接受的劑量超過了 EPA RfC 或 ATSDR MRL？
  2. 究竟有多少 6 歲以下使用汞合金填充物的美國兒童所接受的劑量超過了 EPA RfC 或 ATSDR MRL？

這些問題的答案如下。

美國國家牙科和顱顏研究所 (NIDCR) 發布了 NHANES 收集的有關美國人口平均補牙數量的數據 （例如， https://www.nidcr.nih.gov/research/data-statistics/dental-caries/adolescents NIDCR 掌握的數據足以準確統計美國人口中補過牙的人數。這些數據能夠幫助我們準確地測定美國人口中所有補過牙數量的汞暴露量。遺憾的是，FDA 並未利用這些數據。

鑑於加拿大和美國生活水平的可比較性，我們將在此應用現有的加拿大數據進行推導，以便與美國人口的牙科保健/牙齒健康狀況進行比較。基於加拿大衛生部（HC，1995）提供的各年齡層使用汞合金填充物的比例數據，以及美國人口普查局（US Census Bureau）提供的2009年美國人口普查預測（http://www.census.gov/popest/national/asrh/2008-nat-res.html) 有以下數量的美國人使用汞合金填充物是顯而易見的：

a. 高達5.1%的3至4歲美國兒童可能擁有汞合金填充牙齒，這意味著FDA認為無需量化428,000萬名美國幼兒因牙科汞合金而攝入的汞暴露量。在這些幼兒中，260,000萬名兒童的汞含量將超過其汞合金填充物的最大殘留限量（MRL）當量劑量，而61,000萬名兒童的汞含量將超過RfC當量劑量。

b. 高達40.4%的5至11歲美國兒童可能擁有汞合金填補牙齒，每顆牙齒數量從11,386,000顆到5,909,000顆不等。這意味著，FDA認為無需量化3,205,000名美國兒童因牙科用汞合金而導致的汞暴露量。在這些兒童中，XNUMX名兒童的汞暴露量將超過其汞合金填充物的最大允許攝取量（MRL）當量，而XNUMX名兒童的汞暴露量將超過其相對建議攝取量（RfC）當量。

c. 59.3歲至12歲之間的美國青少年中，高達19%的青少年可能補過一至二十二顆牙齒，這意味著FDA認為無需量化19,856,000名美國青少年因牙科汞合金而攝入的汞的準確劑量。在這些青少年中，6,378,000人的汞含量將超過其汞合金填充物中的最大殘留限量（MRL）當量劑量，而2,965,000人的汞含量將超過RfC當量劑量。此外，在這個年齡層中，9%（近3萬美國青少年）的補牙數量超過10顆；這一數字甚至超過了FDA在其最終規則中考慮的汞合金填充牙齒數量（及其相關劑量和潛在健康影響）。

d. 高達52.8%的美國成年人口可能有118到43,550,000顆補牙面，這意味著超過21,682,000億美國人因牙科用汞合金而受到的汞暴露量無需量化。其中，19.5人的汞含量將超過其汞合金填充物的最大殘留限量當量，而44人的汞含量將超過RfC當量。此外，在這個年齡段，10%（近XNUMX萬美國人）的補牙面超過XNUMX顆；這一數字甚至超過了FDA在其最終規則中考慮的汞合金填充牙齒數量（及其相關劑量和潛在健康影響）。

e. 整體而言，在FDA最終規則忽略的年輕人群和補過48顆以上牙齒的人群（同樣被FDA最終規則忽略）之間，約有XNUMX萬美國人僅從汞填充物中攝入的汞劑量就超過了最大殘留限量和推薦劑量標準。鑑於美國正在發生的額外的環境汞暴露，FDA應該特別關注這些結論。 Laks報告稱，美國人口的總汞暴露量正在上升。 “這項研究首次報告了美國人口平均血碘汞(I-Hg)（定義為“血液無機汞”）檢測值和I-Hg濃度隨時間推移而上升。” Laks還報告稱，他的研究「表明，人體內碘/汞沉積與慢性汞暴露、沉積和影響的主要靶器官——肝臟、免疫系統和垂體——的生物標誌物顯著相關。慢性汞暴露、碘-汞沉積以及碘-汞沉積靶器官的生化特徵標誌物之間的相關性證實了暴露與相關疾病之間的緊密聯繫。」 FDA的最終規則並未考慮這些已記錄的來自環境（非汞合金）來源的額外汞，也未將該總汞負擔與RfC和MRL進行比較。顯然，FDA的分析未能為相當一部分美國人口提供合理的安全保證。[21]

9. RfC 和汞蒸氣的 MRL 是基於當前知識的嗎？

a. RfC 和 MRL 已過時

在FDA論文的本節(9)中，僅列出了作者和年份未完全標註的已發表論文的參考文獻。 Richardson在以下文獻中分別討論了這些論文： 等人， （2009）。[22]

FDA 錯誤地指出：「[RfC 和 MRL] 被認為代表慢性或終生吸入暴露，不會對健康產生不良後果，並能保護所有人的健康，包括潛在敏感人群，如產前或產後接觸汞蒸氣的兒童。 」 Castorina和Woodruff（2003）[23] 清楚地表明：“儘管非癌症結果在某些情況下可能是可逆的並且被認為不如癌症嚴重，但我們的研究結果對既定的 RID 和 RfC 值代表可忽略不計的風險水平的假設提出了質疑。”

美國環保署 (EPA) 承認汞蒸氣是一種神經毒素。因此，EPA 對汞進行的毒理學評估以及適當的參考空氣濃度 (RfC) 的推導必須符合 EPA (1998) 關於神經毒素評估的指南。該 EPA 指南的發佈時間晚於 EPA 汞蒸氣 RfC 的發布三年，這表明該 RfC 不符合 EPA 自身的神經毒素評估政策和程序。因此，該 RfC 顯然已經過時，最終將（必須）進行更新，以準確反映最新的汞蒸氣毒性文獻和 EPA 自身的神經毒素風險評估指南。

FDA 錯誤地引用了與過期 EPA RfC 相關的 EPA 文件。 FDA 聲稱，一份 2002 年承包商為美國 EPA 準備的報告（篩選評估）是關於大約 1995 年至 2002 年間發表的汞蒸氣毒理學研究，該報告證明 EPA 沒有發現任何新的數據或資訊需要修訂 EPA RfC。

「EPA 承包商於 2002 年 XNUMX 月對與元素汞 RfC 相關的較新毒理學文獻進行了篩選級審查 確定了一項或多項重要的新研究“ [強調]（請參閱 EPA IRIS 元素汞清單 IB6 部分「篩選級文獻回顧結果」聲明（http://www.epa.gov/ncea/iris/subst/0370.htm））。

儘管EPA顯然尚未考慮這些新研究以修訂或更新其RfC，但EPA的這種不作為並不能被FDA恰當地引用為缺乏新相關研究的「證據」。 EPA的RfC於1995年首次發布（參見 https://iris.epa.gov/ChemicalLanding/&substance_nmbr=370 此後，該物質未進行任何新的毒理學研究更新。事實上，與FDA的推測相反，美國環保署在其RfC中引用的最新研究是1995年的研究。

FDA 聲稱 EPA（1995 年）和 ATSDR（1999 年）是對汞蒸氣毒理學文獻的「近期」審查。這是不正確的。如前所述，EPA RfC 並未引用晚於 1995 年的文獻，如今已過時約 30 年。 ATSDR 汞毒理學概況（ATSDR，2024 年）中最新的引用與 1999 年的相同，如今已過時 26 年。

加拿大衛生部 (2006) 編寫了最新的由國家或國際環境衛生機構撰寫的有關汞蒸氣的毒理學文獻評論，該評論隨後由 Richardson 在科學文獻中發表， 等。 （2009）。[24] 如果 FDA 按照其最終規則報告的那樣，對截至 2009 年 XNUMX 月的所有文獻進行了徹底有效的審查，那麼 Richardson 等 論文應該會被辨識出來。尤其因為理查森， 等 論文發表在期刊上 監管毒理學和 藥理， 這是一本重要的期刊，受到國內外監管機構的高度尊重，涉及化學物質暴露，例如牙科汞合金中的汞。

風險評估從業人員的標準做法是聯繫相關的國家和國際環境健康監管機構，查詢相關未發表的評論和文件。如果FDA或其承包商遵循這一標準做法，聯繫加拿大衛生部詢問任何相關信息，他們就會了解到關於汞蒸氣的文件以及隨後期刊發表的內容。事實上，如果FDA或其承包商只是在加拿大衛生部的網頁上進行搜索，他們就會發現 加拿大衛生部 1996 年關於汞合金的立場文件 更新一般人群汞蒸氣的參考暴露水準。加拿大衛生部最新的汞蒸氣相對暴露水準（REL，類似美國環保署的參考暴露標準）為0.06微克/立方米，比過時的美國環保署參考暴露標準3微克/立方米低約五倍，比美國職業與職業安全與健康服務部（ATDSR）過時的汞蒸氣微殘留數0.3多。 加拿大衛生部於 2020 年進行了另一次風險評估 加拿大衛生部於 2020 年進行了另一項風險評估，確認了 1996 年的建議。

在拉特克利夫 (Ratcliffe) 的一篇評論中， 等。 （1996年），制定了一系列標準，用於嚴格評估現有的汞流行病學、職業病學和毒理學研究，以確定1980世紀XNUMX年代後的研究是否提供了修訂汞相對暴露限值（REL）的證據。該審查發現，有幾項研究對中樞神經系統亞臨床損傷呈陽性。 Fawer的研究 等。 （1983），所有現有 REL 值的主要基礎，不符合 Ratcliffe 制定的研究品質標準， 等。

拉特克利夫， 等。 他們的評估並未局限於神經毒性研究。他們還發現，多項研究對亞臨床性腎毒性作用呈陽性或暗示性，這些作用發生在與亞臨床性中樞神經系統效應相關的相同劑量範圍內。近期其他研究也發現了與汞暴露相關的腎毒性、神經毒性和免疫毒性作用，這些作用報告的劑量或暴露水平等於或低於Fawer研究中的暴露水平。由於這些因素的發展，至少在FDA之外，對目前汞參考水準的可信度較低。

美國環保署 (EPA) 承認了這一點，並於 2002 年在其 IRIS 關於元素汞（汞蒸氣）的摘要中附加了以下聲明：

篩選級文獻回顧結果 - 2002 年 XNUMX 月，EPA 承包商對與元素汞 RfC 相關的較新毒理學文獻進行了篩選級審查 確定了一項或多項重要的新研究。 [強調]。這已經是23年前的事了。相關研究仍在持續累積（參見 附錄四 取得相關和最新文獻的表格（包含 158 個唯一參考文獻）。

這些最新研究最近已由加拿大衛生部審查和評估。

（2006; 也可以看看 理查森 等人， 2009）。

b. EPA 和 ATSDR 均參考 Fawer 的研究，研究 氯鹼工人，不適合進行 RfC 或 MRL 推導

我們對汞蒸氣毒性認知的基礎，以及所有現行汞相對暴露水平 (REL) 的基礎，大部分的職業研究都是針對氯鹼工人進行的。雖然這類工人的空氣汞濃度普遍較高，但他們也同時接觸氯氣 (Cl2)。歐盟 (EU, 2) 最近匯總了氯鹼廠空氣中 Cl2007 濃度的數據。氯鹼廠空氣中的 Cl2 濃度平均約為 1 ppm（0.3 毫克/立方公尺），範圍在 3 ppm 至 0 ppm（6.5-0 毫克/立方公尺）之間，取決於採樣的特定工作環境。

同時接觸氯氣和汞可有效降低工人的接觸量，因為這樣可以減少空氣中可供吸入和吸收的汞含量。在室溫下，汞在氯氣存在下會轉化為氯化汞 (Menke 和 Wallis，2 年；Viola 和 Cassano，12 年)。氯化汞的吸入吸收量僅為汞的一半或更少 (ATSDR，2 年；Viola 和 Cassano，1980 年)。汞在腦中的沉積也會改變。與氯化汞結合的 Hg1968+ 不像 Hgº 那樣能穿過血腦障壁 (Lorscheider) 等人， 1995；Viola 和 Cassano，1968）。接觸汞後，紅血球 (RBC) 與血漿汞濃度比通常在 1:1 到 2:1 之間（WHO，1991）。然而，氯鹼工人血液中紅血球中的汞含量要低得多（存在 Cl2）。

鈴木， 等。 (1976) 對接觸汞的氯鹼工人和來自其他兩個工業部門的工人進行了調查（他們都接觸了相似濃度的空氣汞（0.01-0.03 毫克/立方米）），結果發現氯鹼工人的紅血球與血漿汞濃度比僅為 3:0.02，而其他兩個行業（沒有同時接觸氯氣）的工人的紅細胞與汞血漿Viola 和 Cassano (1) 對囓齒動物（大鼠、小鼠）進行了一項研究，分別接觸單獨或存在氯氣的汞，結果表明存在氯氣時汞的吸收減少，而同時接觸汞的囓齒動物的腦部汞沉積0 而當僅暴露於 Hgº 時，Cl2 的含量僅為該值的 1/5。

還有其他證據顯示氯氣與汞之間存在交互作用。氯氣注入是一種直接控制汞排放的技術，可降低工業煙囪排放中的汞含量（Pavlish 等人， 2003）。增加製程過程中氯的用量/濃度可提高汞排放控制的效率（Richards，2005）。在氯存在下，汞會轉化為汞離子（Hg2+），後者會與煙囪顆粒物一起沉澱，然後被去除（「洗滌」），使其不再排放到煙囪中。

因此，顯而易見的是，所有關於氯鹼工人汞暴露的吸收和毒性研究都會受到伴隨的氯氣暴露的影響，因此，對氯鹼工人的研究不應成為汞相對暴露水平 (REL) 的主要依據；將這些結果應用並外推至其他職業群體和普通公眾（他們的汞暴露發生在沒有氯氣的情況下），是無效的。即使這些研究有效，它們也沒有考慮或研究體重較輕、更容易受到氯氣暴露的婦女和兒童。

c. 現行 EPA 指引要求更新不確定性因素

神經毒性劑風險評估指南（EPA 1998）明確指出，在嘗試推斷最低可觀察到的不利影響水平（LOAEL）以確定REL時，應應用100的不確定性因子，就像汞蒸氣毒性研究的情況一樣 - 無法從現有研究中確定閾值。神經毒性劑風險評估指引也明確指出，應應用1998的不確定性因子來解決個體對汞蒸氣等神經毒素毒性作用的敏感性差異。這將產生XNUMX的總不確定性因子調整。 EPA關於汞蒸氣的RFC早於EPA XNUMX年關於神經毒素風險評估的指南，僅應用了XNUMX的總不確定性調整，這種調整現在不符合EPA的政策。

美國環保署在重新評估汞蒸氣神經毒性時，可能還會考慮其他修正因素，這些修正因素旨在解決汞蒸氣毒理學資料庫中的其他缺陷和限制。這些缺陷和限制可能包括但不限於以下：

i. 汞藥物動力學的性別差異

最近的證據表明，汞的吸收、分佈和排泄有明顯的性別差異。研究表明，男性代謝和消除汞的速度比女性更快，接觸汞後，汞在男性和女性體內的分佈往往不同：女性體內進入中樞神經系統（即大腦）的汞比例更高，而男性體內進入腎臟的汞比例更高。此外，汞似乎在女性體內停留的時間更長，因此對女性的毒性可能更大。

多位作者指出，性別是化學物質暴露後代謝和毒理學反應的重要因素（Calabrese，1986；Silvaggio 和 Mattison，1994；Gochfeld，1997；Iyaniwura，2004）。有證據表明，男性和女性對汞暴露的反應在吸收、分佈和毒性方面存在差異。如下所述，針對兩性的研究表明，男性和女性的累積模式不同，且男性的消除速度更快。這些差異可能導致與性別相關的汞暴露毒性反應存在差異。然而，現有數據有限，不足以可靠地量化與性別相關的毒性差異。

需要注意的是，在本次性別特異性反應的審查中，既考慮了有機形式（甲基汞），也考慮了無機形式的汞，因為一旦穿過血腦屏障，離子汞部分（Hg2+ 來自有機和無機Hg）是相同的（Lorscheider 等人， 1995）。 FDA 在比較 RfC 和 MRL 的暴露量時，完全沒有考慮到女性身體的這個額外負擔。

本鄉 等。 （1994）研究了六年內偶爾接觸汞蒸氣的大學教職員和學生的尿液汞排泄情況。回歸分析表明，汞蒸氣暴露水平是預測尿液汞排泄的主要變量，但性別（以及年齡和是否使用汞合金填充物）也被報告為重要因素。然而，他們並未具體量化性別差異。

Jokstad（1990）對挪威牙科協會進行了調查，以評估潛在汞暴露源的重要性。尿液汞排泄值與調查答案有關。除了環境和實踐特徵與汞排泄值之間的相關性之外，數據還顯示尿液汞排泄可能與性別有關，因為849名參與者的平均尿液汞含量女性略低於男性（40 nmol/L vs 44 nmol/L）。當將一組暴露量較高的女性助理排除在分析之外時，女性的平均尿液汞濃度降至38 nmol/L。作者報告指出：「工作經驗的長短和在目前辦公室工作的年限都與尿液汞含量無關。」雖然尿液汞濃度與整個研究組和男性參與者每週在診所就診的小時數之間存在相關性，但在單獨評估女性參與者時，這種相關性並未觀察到。女性的平均汞濃度保持相對恆定，並且在大多數情況下低於男性參與者的測量值，尤其是在較高暴露水平下。作者並未就其研究結果是否支持吸收或排泄的性別依賴性給出明確的結論。

在美國牙科協會 (ADA) 的年度會議上，Kaste 等。 （1992）發表了一項關於牙醫和牙科助理的研究，這些牙醫和助理均接受過汞暴露評估。超過4000名參與者（7.6%為女性）回答了問卷並提供了尿液樣本。結果顯示，平均尿液汞濃度略有差異（女性為4.9微克/公升，男性為6.3微克/公升）。然而，這種差異可能與暴露年限有關，因為據報道，女性平均執業年資為8.2年，而男性平均執業年資為19.2年。

小冊子， 等。 （1997）比較了雄性和雌性小鼠運動神經元對無機汞的吸收情況，並測量了它們腎臟中的汞濃度。雌性小鼠的神經元中汞顆粒的含量明顯高於雄性小鼠，而雄性小鼠腎臟的汞含量也明顯高於雌性小鼠。作者得出結論，雌性小鼠腎臟中汞沉積的減少導致循環汞含量增加，而這些汞可供神經元吸收。

Pamphlett 和 Coote (1998) 的研究旨在確定導致汞沉積在神經元中的最低汞蒸氣劑量，並確定雌性神經元是否比雄性神經元更容易受到汞蒸氣毒性的影響。在 50 µg/m3 劑量下，在雄性小鼠脊髓運動神經元中觀察到汞（6 小時）所需暴露時間的一半（12 小時）內，雌性小鼠的脊髓運動神經元中觀察到了汞。

Nielsen 和 Anderson (1990) 研究了不同劑量和給藥途徑對兩種雌性小鼠體內氯化汞的全身滯留量和相對器官分佈的影響。此外，作者也透過將研究結果與先前對雄性小鼠的研究（Nielsen 和 Andersen，1989）進行比較，探討了氯化汞分佈的性別差異。結果顯示，雄性和雌性小鼠肝臟中汞的體質負荷比例相似，但雄性小鼠腎臟中汞的體質負荷比例明顯高於雌性小鼠。

湯瑪斯， 等。 （1986）研究了雌性和雄性大鼠組織對有機汞和無機汞的綜合暴露。雖然全身比較顯示雄性和雌性大鼠對無機汞的綜合暴露量相同，但研究顯示雌性大鼠大腦對無機汞的綜合暴露量是雄性大鼠的2.19倍。這項發現表明，中樞神經系統中無機汞的累積和/或滯留存在性別差異。

Miettnen (1973 年，引自 Thomas, 等。 1986 年）報告稱，在人類中，攝取蛋白質結合氯化汞後，女性的全身汞消除半衰期比男性更快。

Hirayama & Yasutake (1986) 和 Yasutake & Hirayama (1988) 對小鼠進行了研究，以評估與性別相關的差異的機制。 体内 甲基汞的命運。成年小鼠單次服用氯化甲基汞後，雄性小鼠尿液汞含量高於雌性小鼠。接觸汞五分鐘後，雄性小鼠腎臟的汞含量高於雌性小鼠，且雄性小鼠較高的汞濃度在24小時後仍存在。與雌性小鼠相比，雄性小鼠其他組織的汞含量較低。 24小時後，雄性小鼠尿液中的汞含量是雌性的6.5倍。雄性小鼠腎臟的汞含量高於雌性小鼠，而雌性小鼠腦、肝臟和血漿中的汞含量較高。閹割後的雄性小鼠腦組織的汞含量與雌性小鼠相似，而閹割後的雌性小鼠尿液中汞的排泄量減少。作者總結道：“施用的甲基汞的組織分佈和尿液排泄似乎受性激素控制。這項研究表明，甲基汞在男性體內的代謝和消除速度明顯更快，而導致甲基汞尿液排泄的一系列事件可能在性激素的控制下進行。”

魔力士 等。 （1981）比較了雌性和雄性大鼠對甲基汞的敏感性。 「在相同劑量後，雌性大鼠的大腦中汞含量始終高於雄性大鼠。雌性大鼠出現了更嚴重的協調障礙，並且在服用五劑後，其小腦顆粒層損傷比雄性大鼠更為嚴重。」然而，雄性和雌性大鼠大腦中汞的區域分佈相同。研究發現，雄性大鼠腎臟中的清除速度（半衰期為16天）明顯快於雌性大鼠腎臟的清除速度（半衰期為37天）。

Nielsen和Andersen（1991）發現，甲基汞的給藥途徑對小鼠體內汞的滯留量並無顯著影響，但雌性小鼠體內汞的滯留量高於雄性小鼠。雄性小鼠腎臟的沉積量是雌性的兩倍，且雄性小鼠排出汞的速度明顯快於雌性小鼠。

ii. 汞中毒的遺傳傾向

針對動物的各種研究（Aten、 等人， 1992；德魯埃特， 等人， 1978；希澤爾， 等人，

1985 年；Hultman 和 Enestrom，1992 年；Matsuo， 等人， 1987；麥克爾森， 等人， 1985；佩爾蒂埃， 等人， 1990；普西， 等人， 1990；羅曼-法蘭哥， 等人， 1978；范德梅德， 等人， 1993） （見 Silbergeld 的評論， 等人， 2005；Nielson & Hultman，2002；ATSDR，1999）證明了在遺傳易感動物中，接觸汞後會發生自體免疫性腎絲球腎炎。

自體免疫性腎絲球腎炎因自體抗體與腎臟組織反應，導致出現蛋白尿。一些人類證據表明，汞對腎臟有免疫介導的影響，導致IgG、免疫複合物和/或補體C3沿著腎小球基底膜沉積（Lindqvist， 等人， 1974；塔布斯， 等人， 1982 年）。這被解讀為對汞暴露的免疫介導腎臟反應具有潛在遺傳傾向的證據，儘管尚未有報導指出存在編碼必需遺傳易感性的基因多態性。

埃切維裡亞， 等人， （埃切維裡亞， 等人， 2006 年、2005 年；伍茲， 等人， 2005；海爾， 等人， 2004) 最近發現了腦源性神經營養因子 (BDNF) 基因的多態性。神經行為表現的各種損害 (Echeverria, 等人， 2006、2005）以及症狀與情緒（Heyer， 等人， 2004) 與 BDNF 基因多態性的存在相關（研究對象（25 名男性牙醫；35 名女性牙科助理）的頻率 = _193-233%），且與汞暴露程度無關。多態性和汞暴露的綜合效應似乎具有疊加性。這些結果表明，多態性的存在並不一定會使人面臨汞暴露毒性反應增強的風險。相反，具有多態性的人對汞暴露的反應可能與沒有多態性的人相似，但在神經行為表現方面起點較低。

糞卟啉原氧化酶 (CPOX4) 多態性的存在；頻率=Woods 地區受試者的 15%， 等。 （2005）；埃切維裡亞 25% 的研究對象， 等。 (2006)) 也已被觀察到，並且與獨立於汞暴露的神經行為反應損害有關。與 BDNF 一樣，CPOX4 多態性和汞暴露的影響似乎具有疊加性。

iii. 汞對胎兒的影響

儘管多項研究已發現胎兒腦汞濃度呈現劑量依賴性增加，但除一項研究（Morgan， 等人， 2002年，一項研究報告稱，大鼠體內的無效應水準為108.5 ng Hg/胎兒（全身）。因此，在REL的發展過程中必須考慮胎兒暴露和影響的可能性，但目前必須將其作為確定汞REL資料庫的一個限制因素來處理。

母體接觸汞後，胎兒對汞的吸收和分佈已被廣泛研究（美國毒物與疾病登記署，1999年；世界衛生組織，2003年）。動物研究表明，中樞神經系統對產前汞暴露較為敏感。然而，目前缺乏與母體吸入汞暴露相關的明確劑量反應數據。此外，現有數據顯示，空氣中的汞濃度比非職業環境中通常的濃度高出兩到三個數量級。高品質的流行病學數據 （例如， 缺乏關於子宮內暴露兒童中樞神經系統潛在影響的可靠證據（即使有良好的暴露數據和混雜因素控制）。因此，雖然有證據表明胎兒暴露確實存在，並提示母親吸入汞後可能存在對胎兒神經行為的影響，但缺乏量化潛在風險的數據。

由於汞可以輕易穿過胎盤（WHO，2003），胎兒接觸汞與孕婦吸入汞有關，這是一個值得關注的問題（WHO，1991；Drasch， 等人， 1994；楊， 等人， 1997；維米， 等人， 1990 年；吉田， 等人， 1986 年，1990 年）。儘管胎兒的肝臟和腎臟中累積的汞含量最高（Drasch， 等人， 1994；摩根， 等人， 2002；吉田，2002；吉田， 等人， 2002）。許多近期研究都檢驗了子宮內汞暴露的影響，並指出潛在的不可逆的神經系統影響是主要問題（Ramirez。 等人， 2003）。這凸顯了發育中的中樞神經系統對汞的敏感性，一位作者將此敏感性歸因於汞從這些組織中緩慢消除（Yoshida 等人，1999）。

自從前面提到的評論完成以來，已經發表了一些研究。吉田， 等。 (2005) 將金屬硫蛋白 (MT) 基因敲除和野生型的妊娠小鼠從妊娠第 0.5 天到第 3 天，每天反覆暴露於濃度分別為 0.56 毫克/立方米和 3 毫克/立方米的汞環境中 6 小時。結果發現，暴露組（MT 基因敲除和野生型）後代的大腦和腎臟中的汞濃度顯著高於對照組。在大腦中，兩種品系的雄性小鼠中汞濃度沒有顯著差異，但暴露的 MT 基因敲除雌性小鼠的汞濃度顯著高於野生型雌性小鼠。組織學檢查未發現暴露小鼠的神經組織有任何異常，無論後代的品系或性別為何。

與對照組相比，暴露於汞的MT基因敲除雄性小鼠表現出整體運動活動顯著下降；雌性小鼠的被動迴避反應學習障礙；以及雌性小鼠在Morris水迷宮中的學習遲緩。作者得出結論，MT可能對子宮內汞暴露相關的神經系統影響發揮保護作用，其影響在雌性小鼠中更為明顯。

另一項近期研究調查了大鼠吸入汞的分佈和毒性以及對生殖結果的潛在不利影響（Morgan， 等人， 2002)。從懷孕後期 (GD 0) 到懷孕後期 (GD 1)，大鼠每天暴露於濃度為 2、4、8、3 或 2 mg Hg/m6 的汞中 15 小時。在 4 和 8 mg Hg/m3 的組別中觀察到了母體毒性，表現為與濃度相關的體重增加減少和輕度腎毒性。發現胎兒的汞累積具有劑量依賴性，然而，即使胎兒汞濃度在 GD 108.8（唯一檢查全身負擔的一天）達到平均 10 ng Hg/胎兒（全身）和 GD 1.93 達到 15 ng/腦，也沒有觀察到對胎兒腦重量或胎兒體重的統計顯著影響。作者也指出胎兒腦中汞含量與劑量有關。雖然子宮內暴露後未觀察到對後代的影響，但在最高劑量組中觀察到吸收數量顯著增加，並觀察到母體毒性。在同一劑量組中，新生兒出生後的產仔數量和體重顯著低於對照組。在該暴露水平下報告的直接母體毒性混淆了對生殖結果影響的解釋。

一項針對人類的研究檢視了臍帶血和胎糞中總汞的存在和含量，將其作為產前接觸的指標以及對神經發育影響的可能性（使用認知適應測試和臨床語言聽覺里程碑量表 CATS/CLAMS 進行檢查）（Ramirez， 等人， 2003）。作者並未提供研究中汞（包括元素汞和甲基汞）暴露來源的詳細信息，但指出由於食用魚類，可能透過飲食接觸了一些甲基汞。研究報告顯示，對照組和暴露組在兩歲時，頭髮和臍帶血中的汞含量與CATS/CLAMS結果呈負相關。然而，暴露組也有記錄顯示出生時存在汞的指標（例如， 由於胎糞中存在汞，因此作者認為，產前暴露（而非當前的暴露）是導致從出生到兩歲兒童觀察到的神經發育影響的原因。雖然這項研究表明子宮內暴露可能導致神經系統影響，但這些結果應謹慎解讀，因為作者沒有控制混雜變量，例如同時接觸其他神經毒物和營養不良。

10 大量同行評審研究已證實，汞可能是多種常見神經系統疾病的可能原因，包括阿茲海默症 (AD)、重度自閉症、多發性硬化症 (MS)、肌萎縮側索硬化症 (ALS) 和帕金森氏症 (PD)。汞也會導致腎功能障礙、聽損、過敏和牙周病。

首先，我們注意到，FDA 拒絕考慮綜述文章，表面上是因為它們沒有提供新的經驗數據。 FDA 隨後以 LSRO 在 2004 年撰寫的一篇綜述文章中宣布的汞合金安全性保證為藉口，普遍拒絕考慮 LSRO 審查先前發表的文章。出於客觀性考慮，綜述文章要麼應該被考慮，要麼不應該被考慮。如果 FDA 願意考慮 LSRO 的綜述文章，它應該考慮本文列出的部分綜述文章中提出的不同意見。我們認為，一個客觀的 FDA 應該注意到 FDA 自己挑選的聯合小組在 2006 年拒絕了 FDA 白皮書，並質疑 LSRO 在 2004 年宣布的安全聲明。然而，FDA 拒絕了其顧問小組的聲明，並毫無疑問地接受了 LSRO 值得質疑的觀點。以下是對各種疾病和狀況與接觸汞之間的關聯的文獻的更深入的討論。

a.阿茲海默症（AD）

多種神經系統疾病的病因尚不清楚。考慮到已證實的汞神經毒性以及汞/銀填充物可能造成的神經毒性，其中一些疾病的臨床表現尤其引人注目。

儘管美國食品藥物管理局 (FDA) 和美國牙科協會 (ADA) 提出抗議，但科學證據證實，這些填充物會釋放大量具有神經毒性的汞，而汞對人體健康有害。填充物中的汞肯定會加劇並導致阿茲海默症 (AD)、多發性硬化症 (MS)、帕金森氏症 (PD)、自閉症和肌萎縮側索硬化症 (ALS)。汞與我們環境中常見的許多有毒物質的協同作用，使其危害難以預測，甚至可能非常嚴重，尤其是任何含有元素汞、有機汞和其他重金屬（例如鉛和鋁）的混合物。[25]

過去四十年來，將汞與阿茲海默症聯繫起來的文獻不斷累積。 1986年，Ehmann報告稱，透過中子活化分析阿茲海默症患者腦樣本，發現每個分析區域的汞含量顯著升高。在某些區域，例如小腦半球，阿茲海默症患者的汞含量比對照組高出十倍（表4）。[26] 湯普森 (Thompson) 等人 (1998) 在後續研究中證實了阿茲海默症 (AD) 患者大腦中汞失衡現象的加劇。[27] 透過細胞分餾，溫斯特魯普能夠追蹤汞在粒線體（細胞的發電廠，產生必需的蛋白質）中的累積（1990 年）。[28] 這些論文均發表在具有審查此類分析數據的專業知識的高品質科學期刊上。

後來，美國牙科協會雜誌（JADA）發表了一篇論文，據稱反駁了這些發現（Saxe 等人，1995 年）。[29] 需要注意的是，JADA 並非專門評論分析化學或神經病學的期刊，其不合理的結論也飽受批評。然而，即使在這篇論文中，天主教修女腦部汞含量的檢測結果也表明，許多修女的腦部汞含量以任何科學標準來看都應被視為中毒。汞具有神經毒性，是已知的氧化壓力最主要誘因，而氧化壓力是一種眾所周知的生化狀態，存在於阿茲海默症（AD）和其他神經系統疾病中。下文將更深入回顧 Saxe 等人的研究。

當暴露於正常腦組織勻漿或培養神經元時，Hg2+（又稱汞 (II) 或汞汞）會產生許多與 AD 腦中相同的生化異常。暴露於汞蒸氣的大鼠的腦組織中也會出現一些相同的異常。具體而言，在以下情況下，腦硫醇敏感酶（微管蛋白、肌酸激酶和谷氨酰胺合成酶）會快速失活：(a) 添加低微摩爾濃度的 Hg2+，(b) 暴露於 Hgº，或 (c) 添加硫柳汞（乙基汞硫代水楊酸鈉）。此外，這些相同的酵素在 AD 腦中受到顯著抑制。已證實，培養神經元暴露於納摩爾濃度的 Hg2+ 會產生三種廣泛接受的 AD 病理診斷特徵。這些 AD 的標誌是澱粉樣蛋白升高、Tau 過度磷酸化和神經纖維纏結 (NFT) 的形成。[30]

2001年，在卡加利大學， 等， 發表了一篇論文，其中包括一段影片片段，展示了微管蛋白-神經原纖維相互作用的中斷，這表明汞（且只有汞，而不是其他金屬）能夠透過破壞神經元生長錐來引起突觸神經變性。[31] 培養的神經元在暴露於低濃度汞後會以類似阿茲海默症腦損傷的方式退化。 這段影片可以在 YouTube 上觀看值得注意的是，影片中添加到細胞培養物中的汞含量比通常使用汞/銀汞合金補牙的患者腦脊髓液中檢測到的汞含量低一百倍。 Leong的論文很重要，因為它證明了汞，而且只有汞才能產生神經纖維纏結（NFT），而神經纖維纏結是AD的主要診斷特徵。這篇論文被FDA忽略了，因為它是 體外 研究，但它是一篇重要的論文，因為它證實了其他論文的假設。 Leong 的工作 等 支持早先報道的汞對腦微管蛋白活力的特定破壞。[32] 博伊德·哈利教授於2003年得出結論：「汞和其他能夠滲透血腦屏障的毒物，這些毒物對硫醇敏感酶具有更強的特異性，是導致阿茲海默症（AD）的病因。鉛和鎘等其他重金屬也屬於這一類別，它們會協同作用，增強汞和有機汞化合物的毒性。」[33] 汞與其他重金屬之間已證實的毒性協同作用是 FDA 最終規則完全忽略的一個概念。

Haley發現，汞是唯一一種重金屬，而且顯然也是唯一一種能夠導致阿茲海默症患者腦內諸多生化異常的毒素。其他重金屬（鉛、鎘、銀等）已證實會協同增強汞的毒性，這解釋了為何汞含量本身與阿茲海默症樣腦損傷嚴重程度之間的直接關聯難以證實。

大約五百對二戰老兵同卵雙胞胎進行的研究表明，AD 絕對不是直接遺傳的疾病，因為它需要毒性損傷。[34] 當然，所有資訊和科學研究都表明毒素是阿茲海默症（AD）的主要原因。伊利證實了原位汞合金中存在大量汞的釋放，並估計僅根據人口年齡，阿茲海默症患者人數將從2001年的4萬人增加到14萬。[35] 這種巨大的成長將摧毀任何醫療保健系統，因為即使為目前 4 萬名阿茲海默症患者提供醫療服務的成本也遠遠超過牙科護理的總成本。

穆特詳細說明了為什麼載脂蛋白 4 基因型代表對汞毒性的遺傳易感性，而汞毒性是 AD 的致病因素和調節因素。[36] 穆特也證明，非裔族群的易感APOE4基因水準較高。這或許可以解釋為什麼非裔族群更容易罹患阿茲海默症。

1997 年，APO-E4 被認定為早期患有 AD 的重要風險因素，而 APO-E2 基因型被認定為可預防 AD。[37] 隨後的幾篇論文也沒有闡明原因。 APO-E 有 299 個胺基酸，在 112 和 158 位上半胱胺酸和精胺酸的比例不同。 APO-E2 有 2 個半胱胺酸，APO-E3 有 4 個半胱胺酸和 XNUMX 個精胺酸，APO EXNUMX 有 XNUMX 個精胺酸。[38] 與半胱胺酸不同，精胺酸缺乏巰基 (SH)，無法與汞、鉛、銅或鋅等二價金屬結合，因此有理由懷疑，長期接觸汞但不攜帶 APO-E2 基因型的個體體內的金屬累積可能會增加。 Godfrey 等人於 2003 年發現，攜帶 APO-E4/4 和 APO-E 3/4 基因型的患者長期接觸汞時，不良反應顯著增加。[39] 戈弗雷繼續解釋了為什麼會發生這種情況：

Saunders 認為，Apo-E 相關的 AD 易感性差異的根本原因仍是一個謎。然而，Pendergrass 和 Haley 基於三種 Apo-E 異構體不同的氨基酸結構及其與汞清除的潛在相關性，提出了一個合理的生化解釋。只有 ε2（帶有兩個半胱氨酸-SH 基團）和 ε3（帶有一個-SH 基團，但作用程度較低）能夠結合併從腦和腦脊髓液中清除汞。這可以抑制汞的累積。[40]

Godfrey補充說：「AD病理學的另一個方面是，有證據表明AD和ɛ4基因型患者的粒線體損傷增強。汞在粒線體層面具有很強的破壞性，過氧化氫酶可以將有機汞脫甲基，轉化為高活性的無機汞。無機汞也是一種非常有效的酶滅活劑。此外，已有證據顯示，796例患者因汞合金的治療已去除汞合金的慢性汞合金。

然而，並非所有研究結果都認同汞與 AD 的因果關係。與對照組相比，AD 患者大腦的 129 個不同區域中均未發現汞升高。但是，「對照組」擁有三個汞合金表面，而 AD 患者有六個，這可能掩蓋了任何差異。 Saxe 等人報告了 72 名修女的心理健康狀況，發現使用汞合金的人和對照組之間沒有差異。但是，129% 的對照組沒有後牙，其餘平均只有三顆牙齒。因此，所有 3 人可能都有類似的先前汞合金史，而大腦中汞的半衰期以數十年為單位。這篇發表在牙科行業雜誌上的論文的結論與同一雜誌上另一篇關於影響牙醫健康的風險因素的論文的結論不一致。作者確定了 0.001 個具有同樣高統計值（即 p < XNUMX）的因素，即牙科診所的汞洩漏、手動汞合金和牙醫本身的汞合金狀況。[41]

Wojcik 的研究（2006 年）支持了 APO-E4 等位基因遺傳時無法消除汞與慢性汞中毒常見症狀和體徵發生率增加之間的相關性。 [42] 因此，APOE4 患者患 AD 的可能性增加幾乎肯定是由汞暴露（一種已知的強效神經毒素）引起的。正如 Khatoon 等人在 1989 年的研究所示，[43] Wojcik 2006 指出：

與年齡匹配的對照腦樣本相比，兩種非常重要的腦核苷酸結合蛋白——微管蛋白和肌酸激酶 (CK)——在 AD 腦組織中的活性和核苷酸結合能力大大降低。22 微管蛋白和CK都是分別與核苷酸GTP（鳥苷-5′-三磷酸）和ATP（腺苷-5′-三磷酸）結合的蛋白質。在對多種重金屬進行測試後，觀察到在EDTA或其他天然有機酸螯合劑存在下，只有Hg2+能模擬所檢測的AD腦勻漿中微管蛋白的生化異常。首先，在有各種金屬螯合劑的情況下，將少量Hg2+和其他毒性重金屬添加到正常腦組織勻漿中。

還有大量科學文章將汞與阿茲海默症聯繫起來[44] 看到 附錄一 以獲得更多和更新的證據。

鑑於確鑿的證據，幾乎可以肯定，汞很可能在AD中扮演著重要角色，而且肯定會加劇AD。 FDA的最終規定顯然完全未能解決，更不用說駁斥這項現有研究提出的擔憂了。

美國國立衛生研究院 (NIH) 拒絕資助那些可能損害其（以及 FDA）長期以來（但缺乏科學依據且無法證實）宣稱汞合金安全性的主張的研究。具體來說，NIH 輕率地拒絕將汞暴露視為阿茲海默症 (AD) 的病因。許多人認為，這樣做是為了保護研發治療 β-澱粉樣蛋白增高症藥物的產業利益。或許，在不久的將來，在國際研究人員的幫助下，AD 將被重新命名為「汞誘發的失智症」。

b.巴金森氏症（PD）

科學研究顯示汞與神經系統疾病之間存在關聯。這些研究證明，應避免不必要的汞暴露。例如，一項流行病學研究表明，全身汞含量與特發性帕金森氏症 (PD) 風險增加之間存在相關性。[45] 約翰·珀爾曼醫學博士（John Pearlman）報告稱，一名50歲的女性患者在移除汞/銀填充物後，突然出現永久性神經系統損傷，最終被診斷為帕金森氏症（PD）。她只能靠輪椅生活。45 汞/銀填充物的製造商警告說，拆除它們可能會很危險。

多發性硬化症（MS）

多發性硬化症 (MS) 最早在 19 世紀被廣泛發現，當時汞/銀填充物已開始普及。未發表的軼事證據表明，相當一部分（但肯定不是全部）MS 患者在移除汞/銀填充物後病情會自行緩解或逐漸好轉。截至 1993 年，已有 XNUMX 名 MS 患者向 FDA 提交了不良反應報告。其中 XNUMX 人治愈，XNUMX 人病情好轉。有毒理學證據表明，汞中毒患者（汞中毒來源非填充物）與 MS 患者有相似的症狀。 職業健康與安全百科全書 討論了慢性汞中毒的症狀，部分內容如下：

神經系統受累可能伴隨或不伴隨胃腸道症狀，並可能根據兩種主要臨床表現發展：（a）細意向性震顫，讓人聯想到 MC 患者所遇到的震顫。

最常見的症狀與多發性硬化症患者的症狀相似，但沒有眼球震顫，兩種疾病的血清學和臨床病程不同。

1966 年，巴施根據肢端痛（粉紅病）有時嚴重的神經過敏反應以及他自己對神經病患者的觀察得出結論，多發性硬化症是成人形式的肢端痛（粉紅病）和神經過敏反應，在大多數情況下，由汞合金填充物中的汞引起。[46] Baasch 詳細論證了多發性硬化症（MS）的地理分佈、年齡分佈、病理發展和症狀等因素，都顯示汞合金是此疾病的主要病因。他報告了幾個具體病例，並引用了正在進行的研究，這些研究表明，在移除汞合金填充物後，MS 的進展停止，病情得到改善。

在 1978 年的一項非常詳細的研究中，Craelius 顯示 MS 死亡率和齲齒之間有強烈的相關性 (P<0.001)。[47] 數據表明，這種相關性不太可能是偶然的。許多飲食因素被排除在外。

1983 年，醫學博士 TH Ingalls 提出了一項假設，認為根管或汞合金填充物中汞的緩慢逆向滲漏可能會導致中年人罹患多發性硬化症。[48] 他提出了單側多發性硬化症（MS）症狀與同側汞合金填補牙齒之間的相關性。他還重新檢驗了大量流行病學數據，這些數據顯示，MS 死亡率與齲齒、缺牙和填充牙齒數量之間存在線性相關性。英格斯建議，研究 MS 病因的研究人員應仔細檢查患者的牙科病史。[49] 此外，英格斯醫師的假說也涵蓋了其他環境汞暴露因素。 1986年，他發表了支持其假說的數據，這些數據清楚地表明，在50年的時間跨度內，多發性硬化症在時間和空間上呈現出地方性聚集性，這可能與汞暴露直接相關。[50] 另一項研究（Ahlrot-Westerlund 1987）發現，與神經系統健康的對照組相比，多發性硬化症患者的腦脊髓液中汞含量是正常水平的 8 倍。[51]

在 1990 年的研究中，丹麥奧胡斯大學神經生物學系進行了一項實驗，其中三隻青長尾猴接受了咬合汞合金填充物，另外三隻接受了上顎骨汞合金植入物，三隻未經治療的猴子作為對照，以追蹤可能的汞積累。一年後，用自動金相學對來自不同器官的組織切片進行銀放大，並在光學和電子顯微鏡下進行分析。結果發現，汞合金填充物（總共 0.7-1.2 克）會導致汞在以下組織中沉積：脊神經節、腦下垂體前葉、腎上腺、髓質、肝臟、腎臟、肺部和腸道淋巴腺。在上顎植入銀汞合金（總計 1-3 克）的猴子中，除肝臟、肺臟和腸道淋巴腺外，其他器官中都發現了汞。三隻對照動物的器官均未發現沉澱物。這些結果有力地支持了先前的觀點——靈長類動物的牙齒填充物會導致汞合金填充物釋放的汞通過肺部和腸道被吸收，汞會分佈到大多數器官，最終進入中樞神經系統。研究還表明，腐蝕填充物釋放的銀不會被吸收。[52]

在 1998 年的一項研究中，Svare 博士及其同事分析了 48 人呼出的氣體中的汞含量，其中 40 人使用了牙科汞合金修復材料，XNUMX 人沒有，他們在咀嚼前後進行了分析55。將呼出的氣體樣本收集在聚乙烯袋中，並將已知量的樣本泵入汞檢測儀進行測量。結果顯示，使用牙科汞合金的受試者在咀嚼前呼出的氣體汞含量高於未使用汞合金的受試者。咀嚼後，前者的呼出氣體汞含量平均增加了15.6倍，而未使用汞合金的受試者則保持不變。因此，我們得出結論： 現場 牙科汞合金確實可以增加呼出氣體中的汞含量。

落基山研究所的 Siblerud 博士於 1994 年發表了一篇論文，探討了銀牙填充物（汞合金）中的汞可能與 MS 相關的假設。[53] 它比較了已移除汞合金的 MS 患者和已植入汞合金的 MS 患者的血液檢查結果。結果發現，植入汞合金的 MS 患者的紅血球、血紅素和血細胞比容水準顯著低於已移除汞合金的 MS 患者。 MS 汞合金組的甲狀腺素水平也顯著降低，總 T 淋巴細胞和 T-8（CDS）抑制細胞水平也顯著降低。 MS 汞合金組的血中尿素氮顯著升高，血清 IgG 降低。與非 MS 對照組相比，MS 患者頭髮中的汞含量顯著增加。健康問卷調查發現，與已去除汞合金的 MS 志願者相比，植入汞合金的 MS 患者在過去 33.7 個月內病情加重的次數顯著增多（XNUMX％）。

2005年XNUMX月，MELISA基金會發表的一篇文章指出，多發性硬化症（MS）是由髓鞘侵蝕引起的。髓鞘是一種幫助大腦向身體傳遞訊息的物質。進入人體的金屬顆粒會與髓鞘結合。對於過敏症患者，這種髓鞘-金屬鍵會受到免疫系統的攻擊。在這種情況下，通過去除金屬來源可以阻止MS的進展。髓鞘的作用是MS研究者們少數達成共識的事實之一。 MELISA基金會取得了他們認為在MS研究領域取得的突破性進展：金屬過敏與髓鞘侵蝕之間的關聯。[54] 他們相信，他們還能證明，如果去除過敏源，髓鞘侵蝕就能被遏止。金屬顆粒進入對某種金屬過敏的人體內，會引發過敏反應。這些顆粒隨後與髓鞘結合，輕微改變其蛋白質結構。在過敏族群中，新的結構（髓鞘加金屬顆粒）會被錯誤地識別為外來入侵者並受到攻擊；這是一種自體免疫反應。箭頭指向大腦中的“髓鞘斑塊”，常見於多發性硬化症 (MS) 患者。此類斑塊可能是金屬過敏的結果。 MELISA 基金會已發現，多發性硬化症 (MS) 患者通過去除金屬源（通常是牙科填充物）實現了部分康復，在某些情況下甚至完全康復。[55]

有記錄顯示，汞會在神經系統最顯著的多發性硬化症（MS）臨床症狀起源的區域積聚。具體而言，運動神經元比感覺神經元積聚更多的汞，因此在MS中，運動症狀似乎比感覺症狀更突出。雖然該領域仍需進行更多研究，但這些結果表明，必須認真考慮汞合金中的口腔汞暴露以及任何其他慢性低濃度汞暴露，因為它們可能在此類患者的多發性硬化症病因中發揮作用，更有可能是大多數MS的主要原因。遺傳變異和個體排泄汞的能力也可能起著一定作用。[56]

總而言之，多發性硬化症的病因可能是多方面的。汞無疑是其中一個原因，而且很可能是導致疾病的主要原因。

d. 肌萎縮側索硬化症（ALS）

ALS，俗稱盧伽雷氏症，是另一種「特發性」神經系統疾病。 ALS 首次被發現是在汞/銀填充物普及幾年後。考慮到已證實的汞神經毒性以及汞/銀填充物（通常稱為汞合金）的潛在神經毒性，ALS 的臨床表現頗具爭議。與多發性硬化症 (MS) 一樣，一些 ALS 患者在移除汞合金填充物後病情顯著改善。而有些患者病情並未好轉，這可能是由於移除過程中操作不當導致接觸大量汞，也可能是基因導致無法排出汞。[57] 布朗於 1954 年首次提出了與汞暴露之間的相關性。.[58]

1961年的一項研究對XNUMX例因食用經含汞殺菌劑處理過的麵包而導致慢性汞中毒的病例進行了研究，這些病例表現出類似於肌萎縮側索硬化症（ALS）的神經系統症狀，其中一些症狀更類似於進行性肌肉萎縮。該論文得出結論：

1. 所有這些病例的致病因素都是相同的，這表明 ALS 和進行性肌肉萎縮症在疾病分類上是相同的。

2. ALS 不應被視為一種疾病實體，而應被視為一種病因各異的綜合症。

3. 慢性汞中毒可能是 ALS 的病因。“（強調）”[59]

巴伯1978年的一份報告也值得關注。該報告涉及一家氧化汞製造廠的兩名員工，他們出現了先前不存在的類似ALS的神經系統症狀。[60] 另外19名員工突然出現徵兆和症狀，可能被視為汞中毒症狀群的早期發作，若未透過停止接觸汞來阻止病情進展，則可能發展為類似肌萎縮性側索硬化症（ALS）的症狀。在無汞工作環境中約三個月後，所有症狀、體徵和實驗室檢查結果均完全恢復正常。

1983 年，《美國醫學會雜誌》報導了一名 54 歲的男子，在短暫但強烈地接觸元素汞後，出現了類似 ALS 的症狀，但不久之後，隨著尿液汞含量下降，症狀得到緩解。[61] 這名男子在「從工業級溫度計中回收液態汞」時吸入了汞蒸氣，其症狀與 ALS 非常相似，以至於他的神經科醫生給了他「ALS 的推定診斷」。該男子的醫生在接觸汞「幾週」後透過尿液檢查確認他接觸了汞，尿液檢查結果顯示每公升尿液含 99 微克汞，濃度高得驚人。兩個月後，該男子幾乎完全康復。他的「神經學檢查結果完全正常」。尿液檢查顯示他的汞含量已降至 29 微克，但仍遠高於每公升 4 至 5 微克的正常水平。 「幾週」後，他的汞含量降至 8 微克。

1989年，日本對日本最大汞礦附近的ALS患者進行了一項研究。研究發現，ALS患者的體內汞含量高於對照組。 1990年，他們又進行了一項研究，使用中子活化分析比較了13例ALS患者頭髮中的汞和硒含量，得出結論：低硒的汞含量可能是環境因素之一。[62]

還有其他研究表明汞和 ALS 之間存在關聯——一份病例報告描述了去除汞/銀填充物後 ALS 的康復情況，[63] 另有一例因意外注射汞而患有 ALS 的病例報告。[64] 1990年，美國的一項研究也對ALS患者的大腦、脊髓、血球、血清和指甲進行了中子活化分析，並與對照組進行了比較。結果發現，ALS患者組織中多種微量和次要豐度元素存在失衡，汞濃度變化更為廣泛。作者提醒，汞濃度的變化不一定表示有活性毒性，因為它可能僅僅代表解毒汞池的擴大，或可能是ALS患者體內特定細胞配體被汞標記。[65]

與多發性硬化症 (MS) 不同，FDA 收到的 ALS 和移除汞銀填充物的不良反應報告並不多。需要注意的是，有些 ALS 患者從未使用過汞/銀色填充物。因此，雖然汞可能是 ALS 的病因之一（如前所述），但它肯定不是唯一的原因。

儘管有大量證據表明 ALS 與汞有關，但美國國立衛生研究院仍拒絕資助進一步研究汞是否是導致這種悲慘疾病的可能原因，這種疾病每年導致五千人殘疾，並且通常在兩到五年內死亡。

e. 嚴重自閉症

2009 年的一項流行病學研究表明，產前接觸牙科用汞合金中的汞與嚴重自閉症發病率顯著增加之間存在密切關聯。[66] FDA 僅根據極少的動物數據就宣稱其對人類胎兒是安全的，但卻無法解釋這項重要研究為何沒有引起 FDA 的注意。

福爾摩斯 等 (2003) 發現自閉症組母親透過注射 Rho D 免疫球蛋白和汞合金填充物所接觸的汞水準明顯高於對照組母親。在自閉症組中，輕度、中度和重度自閉症兒童的頭髮汞含量差異很大，平均組含量分別為 0.79、0.46 和 0.21 ppm。對照組兒童的頭髮汞含量與母親的汞合金填補物數量、魚類消耗量以及兒童期接種疫苗所接觸的汞有顯著相關，而自閉症組則不存在這種相關性。自閉症嬰兒的頭髮排泄模式相對於對照組明顯減少。這些數據使人們對傳統頭髮分析作為衡量部分人群總汞暴露量的有效性產生了懷疑。鑑於汞在神經發育障礙中的作用的生物學可行性，這項研究進一步深入了解了早期接觸汞可能增加自閉症風險的一種可能機制。 [也可以看看， Mutter J，《汞與自閉症：對KE訴Muhlendahl一案信件的回應》，《國際衛生與環境健康雜誌》208（2005）（「有效排出汞會導致長期持續低劑量汞暴露人群的頭髮、血液和尿液汞含量升高。問題出現在那些不能有效排出汞的人群接觸大劑量汞時，例如在懷孕期間已經接觸汞並且在出生當天還接種了含有乙肝疫苗的硫柳汞的嬰兒。 B.， 汞毒性：遺傳易感性和協同效應， 醫學真理2（2005）

535-542 535（「圖 2 中的數據顯示，正常兒童出生時頭髮中的汞含量與其親生母親的汞合金填充物數量相關；然而，與此形成鮮明對比的是，自閉症兒童出生時頭髮中的汞含量極低，無論親生母親的汞合金填充物數量是多少。這些數據強烈暗示自閉症兒童代表了從細胞中排出汞細胞的汞）。

f. 對腎功能的不良影響

我們現在知道，汞會在腎臟中聚集，實驗證據顯示它會抑制腎功能。[67] 哈恩證明了牙科汞合金中的汞可以分佈到腎臟 等。[68] 在這個實驗中，植入汞合金後累積最多汞的器官是腎臟。

科學家得出結論，牙科用汞合金不是一種合適的修復材料，因為它會對腎臟產生影響。 “從腎毒性的角度來看，牙科用汞合金不是一種合適的填充材料，因為它可能引起汞中毒。在這種暴露條件下，腎臟可能會受到損害，可以通過尿液中白蛋白、NAG 和 γ-GT 的排泄量來評估。”[69] 進一步研究發現，在植入汞/銀填充物後僅 60 天，綿羊清除菊粉的能力（一種腎臟功能衡量標準）就會受到損害。[70]

批評綿羊研究的人聲稱綿羊咀嚼過多。類似的研究也針對每天餵食兩次的靈長類動物（猴子）進行了研究，並觀察到了相同的汞分佈模式。[71] 動物研究顯示接觸汞蒸氣與自體免疫有關。[72] 一項這樣的研究表明，植入腹腔生理環境中的牙科銀汞合金和銀合金會釋放出足夠的金屬，從而對免疫系統產生不利影響。[73]

g. 聽力損失

已有研究調查了汞合金牙科填充物對聽覺閾值的影響。複合（非汞合金）填充物或鑽孔資料與聽覺閾值之間未發現顯著相關性（p>0.05）。然而，在8、11.2、12.5、14和16kHz頻率下，汞合金填充物與聽覺閾值之間存在顯著的正線性相關性。相關性最強的是在0.587kHz頻率（r=39，n=001，p<.2，r(0.345)=14），每增加一個汞合金填充物，聽覺閾值就會下降2.4dB（95%置信區間[CI]，1.3-3.5dB）。[74]

h. 對汞過敏

在 52 年 155 月 30089 日的《聯邦公報》第 12 卷 (1987):21 中，FDA 將牙科汞（汞填充物的組成部分）的分類從擬議的 II 類更改為 I 類，並指出“…根據該醫生一般控制的錯誤標籤規定（352 USC 3），，牙醫表示罕見的風險專業人員對 FDA保健法案”得出過敏反應風險「罕見」的結論是基於三 (21) 份病例報告，而忽略了其他幾項明顯符合 860.3 CFR 860.7、XNUMX 中規定的有效科學證據標準的科學研究。

FDA 估計過敏反應風險“罕見”，這種說法既缺乏依據，也不科學。事實上，科學文獻顯示，使用汞合金的人群中，有 3.8% 到 38.7% 的人對汞過敏。[75] 這些研究提供了強有力的證據，顯示汞過敏和/或敏感極為普遍。

i. 其他不良反應

研究表明，補牙材料中的汞與牙周病、發炎和骨質疏鬆有關。此外，研究也發現汞與特發性擴張型心肌病變 (IDCM) 有關。這種疾病的患者可能在早期就會出現心臟驟停。他們的心臟汞含量比患有繼發性心臟功能障礙的同類患者高出 22,000 倍。[76]

斯納普 等 1981 年，他小心地取出了體內的汞/銀植入物，實驗對象的血液汞含量急劇下降了 90%。[77] 唯一合理的結論是，他們的汞/銀植入物對他們的血液汞含量產生了很大的影響。斯納普 等 發現血液中汞含量急劇下降，而在另一項類似的研究中，莫林等 發現血液汞含量急遽上升，隨後 12 個月內緩慢下降至基線的 50%。[78] 請願者批評了莫林河在去除汞方面的草率做法 等人的研究， 因此她採用改進的、適當的技術重複了這項研究，證實了斯納普早先的發現。[79]

汞暴露帶來的其他不良健康影響已被充分證實。世界衛生組織汞風險領域的權威專家馬茨·柏林教授最近得出結論：“考慮到腦發育遲緩的風險，給兒童和育齡婦女使用汞合金填充物不符合科學和護理標準。”

此外，毫無疑問，將汞植入牙齒會導致骨質流失，並產生發炎和牙周破壞。[80] 因此，早在 1976 年，人們就發現牙科汞合金的存在會導致鄰近牙齦組織出現慢性發炎和出血；換句話說， 現場 汞合金引起慢性牙齦炎。[81]

1984 年，即 NIDR/ADA 研討會召開之年，Fisher 等。報告稱，與對照組非汞合金部位相比，汞合金部位的齒槽骨流失非常明顯且具有統計意義。[82] 換言之， 現場 汞合金會導致慢性牙周炎。牙周病是美國三分之二成年人牙齒脫落的主要原因，而牙齒修復過程中產生的汞是導致這種常見疾病的重要因素。

1995年，一篇重要的綜述文章在享有盛譽的科學刊物《美國實驗生物學學會聯合會期刊》（FASEB Journal）上發表，總結了有關牙科用汞合金的一些科學文獻。作者詳細列舉了數十篇同儕審查文章的科學數據和結論，這些文章記錄了汞蒸氣對免疫、腎臟、生殖和中樞神經系統的有害影響。作者指出：“研究證據並不支持汞合金的安全性。”

在結論中，作者警告：

過去十年大量研究調查的綜合結果清楚地表明牙科汞合金填充物不斷釋放的汞是體內汞負擔的主要原因。實驗證據顯示汞合金有可能誘發細胞或器官的病理生理。至少，傳統的牙科範式認為，汞合金是一種化學穩定的牙齒修復材料，而這種材料釋放的汞微不足道，這是沒有根據的。一位牙科權威人士表示，目前已經有合適的材料可以取代汞填充物。現在看來，牙科應該使用複合材料（聚合物和陶瓷）替代品，拋棄不太開明的時代賦予牙科職業的金屬煉金術。雖然目前人體實驗證據尚不完整，但本文提出的最新醫學研究結果與各牙科協會和相關貿易組織所發表的未經證實的觀點強烈矛盾，他們向牙科人員及其患者保證汞合金的安全性，但沒有提供確鑿的科學數據（包括動物、細胞和分子證據）來支持他們的說法。[83]

11. 牙科用汞合金是必須屬於 III 類的植體

a. 國會關於醫療和牙科植入物分類的授權

1976 年《醫療器材與牙科器材修正案》，21 USC §§ 360c， 等等， 請 FDA 對牙科和醫療器材進行以下分類：

（C）對於已根據第（1）款提交專家小組審查的設備，並且—

（ⅰ） 設計用於植入人體 或聲稱或表示用於支持或維持人類生命，並且

（ii）（I）已於 28 年 1976 月 XNUMX 日之前引入或交付用於引入州際貿易進行商業分銷，或

（II）屬於在該日期之前引入或交付的某種類型的器械，且與該類型中的另一器械基本等同，則該專家組應向部長建議將該器械歸類為 III 類，除非該專家組確定無需將該器械歸類為此類即可合理保證其安全性和有效性。如果專家小組不建議將該器械歸類為 III 類，則該專家小組應在向部長提出的器械分類建議中，說明不建議將該器械歸類為此類的原因。

汞合金是人體內的植入物，依法定語言，應歸入 III 類。

b. FDA 承認牙科用汞合金是一種“植入物”

直到4年2009月510日，牙科用汞合金才被FDA核准為牙科器械。 FDA沒有批准通知，沒有XNUMXK文件，《聯邦公報》也沒有對牙科用汞合金進行分類。

1976 年，國會指示 FDA 評估所有人類使用的醫療（包括牙科）設備，並根據其安全性和有效性進行分類。 [41 FR 34099, 12 年 1976 月 XNUMX 日] 時至今日，「牙科汞合金」仍未被列為可接受和分類的牙科設備，儘管它是所有牙科設備中使用最廣泛的。

FDA 牙科器械部門將「牙科汞」歸類為 I 類器械，暗示該材料作為牙科器械是安全有效的。 [52 FR 30082-30108，12 年 1987 月 63 日] 然而，FDA 隨後裁定汞並非「公認安全」材料 (GRAS)。 [19799 FR 19802-22，1998 年 XNUMX 月 XNUMX 日]

牙科以汞合金作為牙科填充材料，植入人體活體組織時，屬於醫療/牙科器械，必須依照現行法律分類。根據定義，它必須被歸類為植入物，並自動歸入第三類，需要提供安全性的科學證明 [43 FR 32988, 28年1978月30日] 美國食品藥物管理局 (FDA)將「植入物」定義為「植入人體經由手術或自然形成的體腔內的器械。除非專員為保護人體健康另有規定，否則，僅當預期植入時間連續43天或更長時間時，該器械才被視為本部分所指的植入物」 [32994 FR 28, 1978年XNUMX月XNUMX日]。

1978年，FDA牙科器械專家小組請求將牙科用汞合金排除在FDA「植入物」規則的定義之外[42 FR 46035, 13年1977月43日]。 FDA局長駁回了該請求，並裁定汞填充物屬於植入物。 [32988 FR 28,1978, XNUMX年XNUMX月XNUMX日]

c. 汞合金必須歸類為 III 類

FDA 法規規定：「除非有充分的數據和資訊證明其安全性和有效性，否則任何器械都無法在 I 類或 II 類中得到充分監管，但即使有此類數據和信息，由於其使用可能引發的公共衛生問題，仍可能需要在 III 類中受到監管」[42 FR 46030, 13 年 1977 月 XNUMX 日]。公眾健康問題曾多次被提及，但 FDA 最終置之不理。科學界早已知道汞是一種劇毒的重金屬，許多傑出的科學家已建議停止使用汞填充物作為牙科修復材料。

20年2002月21日，FDA宣布了一項擬議規則，題為「牙科器械：封裝汞合金和牙科汞的分類以及牙科汞的重新分類；發布汞合金特殊管制規定」。 FDA宣布的意圖是將牙科汞重新歸類為II類，並接受一面裝有牙科汞、另一面裝有汞合金的「封裝」作為「安全有效」的牙科器械。然而，360 USC §21c以及FDA本身的法規860.93 CFR §860.7要求將牙科汞合金歸類為III類。要歸類為任何其他類別，牙科器械專家小組必須提交完整的分類理由聲明，包括「滿足第21條要求的支援文件和數據」。 860.93 CFR §XNUMX(b)。該法規規定如下：

（a）分類小組將建議將任何植入物或生命維持或維持生命的器械歸類為III類，除非小組認定此類分類對於合理保證器械的安全性和有效性並非必要。如果小組建議將此類器械歸類或重新歸類為III類以外的其他類別，則應在其建議中列明理由，並提供符合§860.7要求的支持文件和數據，並說明該器械可能帶來的健康風險（如有）。

（b）除非專員認定無需進行此類分類即可合理保證器械的安全性和有效性，否則專員將把植入物或生命維持或維持生命器械歸類為 III 類。如果專員提議將此類器械歸類或重新歸類為 III 類以外的其他類別，則實施此類分類或重新分類的法規或命令將附上這樣做的理由的完整說明。不將器械歸類或保留在 III 類的理由說明可以採用與分類小組建議理由一致的形式，並附上滿足 § 860.7 要求的支持文件和數據，以及對健康的風險（如果有）的識別，由器械呈現。

2006 年 XNUMX 月，牙科產品專家小組和周邊及中樞神經系統藥物諮詢委員會召開會議，討論 除其他外， FDA關於汞合金的立場聲明（「白皮書」）中的結論是否應被視為「合理」。聯合專家小組駁回了FDA關於使用牙科汞合金可能被認為是安全的論點。顯然，沒有任何行政記錄能夠讓FDA局長或牙科設備專家小組合理地得出結論，認為有可證明的合理保證表明汞填充物是安全的。因此，汞合金膠囊必須歸類為III類。

本文引用的所有或幾乎所有參考資料均隨 IAOMT 和 DAMS INC. 於 28 年 2025 月 XNUMX 日提交的公民請願書一起提交。

F.認證：

簽名人證明，據簽名人所知和所信，本請願書包含了請願書所依賴的所有資訊和觀點，並且包括了請願人所知的對請願書不利的代表性數據和資訊。

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詹姆斯·M·洛夫

泰特斯·希利斯·雷諾茲·洛夫，PC

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