FDA 對請願書的回應/結論
汞蒸氣釋放
- 610，第 2 頁；163，第 2 頁 – 牙科用汞合金含有元素汞，會釋放汞蒸氣。濃度夠高時，汞蒸氣具有神經毒性，會對健康造成不良影響。 評估牙科汞合金風險的一個核心問題是牙科汞合金釋放的汞蒸氣水平是否有害或與不良健康影響有關，如果是，其程度如何。
- 610，第 6 頁；357，第 7 頁 – FDA 同意您的說法，即牙科汞合金會釋放出一些汞蒸氣，但不同意您的說法，即這種接觸會帶來相當大的、不合理的疾病或傷害風險，從而支持禁止牙科汞合金。
- 610，第 7 頁；357，第 8 頁 – FDA 承認牙科用汞合金會釋放汞蒸氣，特別是在放置和移除汞合金期間，但發現這些水平不會造成重大和不合理的疾病風險。
- 357，第1頁－牙科用汞合金含有元素汞，並會釋放汞蒸氣。濃度夠高時，汞蒸氣具有神經毒性，可能對健康造成不利影響。
- 357，第7頁 – 您引用了庫德斯克的論述來支持您的主張，即吸入肺部的汞有XNUMX%會被吸收到血液中。這篇文章並沒有提供任何新的科學資訊供FDA評估。 FDA在其最終規則中承認了元素汞通過吸入的吸收率。
- 357，第8頁－混合物風險評估問題十分複雜。 FDA並不排除患者同時接觸多種化學物質或藥物時可能產生的協同作用或加成作用，但請願書中討論的研究對於評估汞合金對患者的風險幾乎沒有價值。
- 357，第 8 頁 – 建議對牙科汞合金與汞蒸氣進行專業標記：“放置和移除牙科汞合金後，汞蒸氣濃度立即達到最高，但隨後下降。”
- 357，第 9 頁－這些研究的可靠性值得懷疑，因為很難對牙科汞合金中釋放的汞和人體吸收的量進行準確的定量估計。
- FDA 治療
- 指導文件 F 部分使用資訊中已處理
對孕婦/胎兒和其他敏感族群的影響
- 610 及 357，第 2 頁；163，第 3 頁 – FDA 承認，目前關於孕婦及其發育中的胎兒以及六歲以下兒童（包括母乳餵養的嬰兒）長期健康後果的臨床資訊有限，甚至沒有。然而，有資訊表明，某些對汞有超敏反應或過敏反應的個體，可能面臨牙科用汞合金釋放的汞蒸氣對健康產生不良影響的風險。
- 610，第 10 頁 – 很少有嚴格的動物研究或人類流行病學研究評估低濃度汞蒸氣暴露對胎兒發育的潛在影響，尤其是在牙科用汞合金持有者所經歷的暴露情況下。儘管數據有限，但FDA在發布最終規則時得出結論：「現有數據並不表明胎兒會因母親接觸牙科用汞合金產生的汞蒸氣而面臨不良健康影響的風險。」 即便如此，FDA仍建議在牙科用汞合金的專業標籤上標註警告，以應對胎兒和幼兒可能對汞產生的敏感性。
- 610，第 13 頁；163，第 6 頁 – FDA 在最終規則中指出，目前很少有研究評估元素汞暴露對人類妊娠結局的影響。儘管汞能夠穿過胎盤屏障，但有限的人體數據並未證明牙科汞合金中的汞暴露與不良生殖結局（例如低出生體重嬰兒或流產率增加）之間存在關聯。
- 610，第 16 頁；163，第 7 頁 – FDA 承認，哺乳期母親體內的汞會透過母乳傳遞給嬰兒。
- 610，第 17-18 頁；357，第 28 頁；163，第 6-7 頁 – FDA 在最終規則中得出結論，很少有嚴格控制的動物研究或人類流行病學研究評估過低濃度汞蒸氣暴露對胎兒發育的潛在影響，尤其是牙科汞合金持有者所經歷的暴露。 關於母體接觸相關濃度汞蒸氣對胎兒的影響，臨床資訊有限，甚至沒有。即便如此，FDA 還是在牙科用汞合金推薦的專業標籤的「使用資訊」部分包含了相關內容。
- 610，第 45 頁 – FDA 同意，某些潛在敏感族群（即胎兒、母乳哺育的嬰兒和六歲以下兒童）可能因牙科汞合金中的汞而面臨更高的健康不良影響風險但 FDA 已經在其最終規則和特殊控制指導文件中採取措施來保護這些亞群。
- 參考「使用資訊」部分中有關建議的專業標籤的聲明： 胎兒和幼兒正在發育的神經系統可能對汞蒸氣的神經毒性作用較為敏感。關於孕婦及其發育中的胎兒，以及六歲以下兒童（包括母乳哺育的嬰兒）的長期健康狀況，目前臨床資訊非常有限，甚至沒有。
- 163，第 5 頁 – FDA 審查了針對潛在敏感亞群的現有科學證據，並不認為使用牙科汞合金對任何患者群體而言風險明顯大於益處，因此有必要進行禁忌，但「已知汞過敏人群」除外，FDA 已針對此類人群提出了禁忌症。
- 163，第 5 頁 – 就毒理動力學而言， FDA 承認，與成年人相比，嬰兒和 6 歲以下兒童對汞蒸氣的影響可能具有更高的固有敏感性；然而，FDA 並未發現評估 6 歲以下兒童接觸牙科汞合金產生的汞蒸氣的影響的臨床研究。
- FDA 治療
- 指導文件 F 部分使用資訊中已處理
汞的生物累積
- 610，第 9 頁；357 第 9-10 頁 – FDA 同意你的說法，即汞會在人體某些組織中生物累積，但不同意牙科汞合金的累積會導致不良健康影響，因此不建議禁止使用這些設備
- 610，第 9 頁；357，第 10 頁 – FDA 承認汞存在生物累積性 在最終規則的序言中， 指出汞會在腎臟、腦部和胎兒體內生物累積，且接觸汞蒸氣後，腎臟中汞的累積濃度最高。腎臟中的汞濃度與牙科汞合金的植入數量有關。儘管腎臟中存在汞累積，但FDA在最終法規中對相關文獻的審查並未發現牙科汞合金中汞的生物累積會對健康造成不良影響。
- 357，第11頁－然而，關於母體接觸相關濃度汞蒸氣對胎兒的影響，臨床資訊有限，甚至沒有。儘管數據有限，但FDA在發布最終規則時得出結論：“現有數據並未表明，胎兒因母親接觸牙科用汞合金產生的汞蒸氣而面臨健康風險。即便如此，FDA 仍建議牙科用汞合金在專業標籤上標示警示，以應對胎兒和幼兒可能出現的汞敏感性。
- 357，第 11 頁 – 在發布最終規則時，FDA 總結道：“其意識到屍檢研究發現汞會在腦內積聚。然而，如果沒有關於個體一生中接觸魚類和其他環境來源汞的歷史信息，就很難從屍檢研究中得出牙科汞合金暴露與不良健康結果之間潛在關聯的結論。”
- 163，第 9 頁 – FDA 承認，汞已被發現會在大腦和腎臟中積聚。 FDA 承認，人體總汞負荷來自多種來源，包括職業暴露、牙科汞合金、魚類消費和環境暴露。
- FDA 治療
- 指導文件或最終規則中均未討論
- 兩份文件中均未出現「生物累積」一詞
- 以下是與生物累積有關的唯一有爭議的段落：母親接觸高濃度的汞蒸氣與胎兒組織中汞的累積有關。 （最終規則，第 6 頁，¶ 動物研究）
對牙科專業人員的風險
- 610，第 11 頁 – FDA 承認牙科專業人員在準備、放置和去除牙科汞合金期間可能會在工作場所接觸汞蒸氣，但 FDA 不同意您的說法，即使用適當的職業工作場所控制措施（例如正確的處理、真空和通風）的牙科專業人員會因接觸牙科汞合金而出現神經行為缺陷。
- 357，第12頁－正如牙科產品專家小組在製定規則之前指出的那樣，牙科汞合金的不當使用會使牙科專業人員面臨與汞中毒相關的風險。不當的儲存、研磨和處理也會加劇這種風險。
- 357，第 13-14 頁 – 關於對牙科專業人員的生殖影響，FDA 在最終規則中指出 現有的研究很少評估元素汞暴露對人類妊娠結局的影響。儘管汞能夠穿過胎盤屏障，但有限的人體數據並未證明牙科汞合金中的汞暴露與不良生殖結局（例如低出生體重嬰兒或流產率增加）之間存在關聯。
- FDA 治療
- 指導文件 E 部分已提及。注意事項
- 在《最終規則》第 7 頁開始的章節中進行了詳細討論
體內一般毒性/神經系統影響
- 610，第 15 頁； 357，頁碼。 15-16 – FDA 在最終規則中承認，實驗室研究已證明多種器官系統存在汞毒性，且中樞神經系統和腎臟都是對汞蒸氣敏感的目標器官。 FDA 在最終規則中進一步指出，“FDA 認識到牙科用汞合金會釋放少量汞，並且有科學數據表明，在足夠高的暴露量下，汞蒸氣會產生神經毒素和腎毒素。” 根據現有證據的權重， FDA的 已結束並將繼續 認為接觸牙科汞合金蒸氣不會使六歲及以上的人面臨與汞相關的不良健康影響的風險。
- 357，第 15 頁 – 儘管 FDA 承認高濃度汞暴露會對神經系統健康產生不利影響，但該機構認為，您提供的資訊並不支持這樣的結論：牙科汞合金會帶來不合理且巨大的疾病或傷害風險，因此有必要禁止使用。
- 357，第 18 頁 – FDA 在最終規則中得出結論，現有數據支持以下發現：接觸與牙科汞合金相關濃度的汞蒸氣不會導致 6 歲及以上人群出現神經功能缺損、震顫、週邊神經病變或阿茲海默症。
- 357，第 30 頁 – FDA 認為，有關牙科汞合金中的汞暴露與發炎、骨質疏鬆和 IDCM 等全身性疾病/狀況有關的科學研究還不夠有力，無法得出明確的結論。
- FDA 治療
- 可以說在指導文件 F 部分中進行了處理。使用資訊 - 特別是此類別中上面列出的第一個項目符號。
- 性別差異和基因多態性
- 610，第18頁 – FDA 已審查此附件，並認為該研究開展良好，且提供的證據表明，具有某些基因多態性的個體可能因牙科汞合金中的汞而面臨更高的健康風險。然而，FDA 並不認為您提供的證據及其評估的證據顯示存在不合理且巨大的疾病或損傷風險，因此不應禁止使用牙科汞合金。
- FDA 治療
- 最終規則或指導文件中沒有關於性別差異或基因多態性的討論（對孕婦和哺乳期婦女的影響除外）
帕金森氏症、多發性硬化症和肌萎縮側索硬化症
- 610，第 22 頁－很少有研究評估牙科汞合金與帕金森氏症之間的關聯。
- 357，第19頁 – 通常，該疾病的數據會與其他各種神經系統疾病或神經退化性疾病（例如阿茲海默症、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症和自閉症）的數據合併。整體而言，這些研究尚無定論，因為研究結果受到許多因素的限制。
- 610，第 24 頁；357，第 20 頁 – 很少有研究評估牙科汞合金與 MS 之間的關聯。
- 610，第26頁；357，第22頁－評估牙科用汞合金與ALS之間關聯的對照研究寥寥無幾。 FDA在最終規則中得出結論，現有數據不支持以下結論：接觸牙科用汞合金相關濃度的汞蒸氣會導致XNUMX歲及以上人群出現神經功能缺損、震顫、週邊神經病變或阿茲海默症。
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- 請參閱最終規則第 5 頁 - 確定沒有足夠的證據將汞與任何這些情況聯繫起來。
腎功能不全
- 610，第 29 頁 – FDA 認為，有必要進行進一步的獨立研究，以證實 Geier 等人的研究結果。 FDA 也認為，腎臟暴露的尿液生物標記升高並不一定預示著不良健康後果。 尤其是該研究對數據的重新分析顯示百分比增幅很小，而沒有更確鑿的證據表明與腎損傷相關的不良臨床結果。
- 610，第 29 頁；357，第 24 頁 – 整體而言， 儘管 FDA 承認，牙科用汞合金中的汞暴露會導致組織（包括腎臟）中的汞含量升高，並且從其他各種來源接觸高濃度汞會對腎臟系統產生不利的健康影響，但 FDA 認為所提供的資訊並不支持應禁止牙科用汞合金的結論。
- 610，第 29 頁；357，第 24 頁 – FDA 在最終規則中承認，實驗室研究已證實多種器官系統存在汞毒性，中樞神經系統和腎臟都是對汞蒸氣敏感的目標器官。 FDA 在最終規則中進一步指出：“FDA 認識到牙科用汞合金會釋放少量汞，但有科學數據顯示，汞蒸氣在足夠高的暴露水平下會產生神經毒性和腎毒性。”
- FDA 治療
- 最終規則中處處提到了汞暴露導致的腎損害
- 第 2 頁 – FDA 明確承認腎臟和中樞神經系統都是對汞蒸氣敏感的目標器官。
聽力損失
- 610，第30頁；357，第25頁－專家小組討論認為，這項發現可能具有重要意義，但需要對更大規模的患者群體進行其他研究來證實本研究中觀察到的效果。 FDA同意此聲明，並認為貴方提供的關於牙科汞合金填充物與聽力損失相關的聲明信息，不足以支持「牙科汞合金會帶來不合理且重大的風險、疾病或傷害，從而需要禁用」這一結論。
- FDA 治療
- 指導文件中沒有具體處理，最終規則第 13 頁僅粗略提及。
過敏、超敏反應或自體免疫
- 610，第 31 頁；357，第 25 頁 – 儘管 FDA 承認有些人對汞和/或其他金屬過敏或過敏，但該機構認為這種反應很少見，可能歸因於對汞以外的一種或多種成分或牙科汞合金的速髮型過敏反應。
- 610，第 32 頁；357. 第 26 頁 – FDA 在最終規則的序言中總結道，現有數據表明，某些對汞有超敏反應或過敏反應的個體可能會因牙科汞合金釋放的汞蒸氣而面臨健康不良影響的風險。 為了降低這種風險，FDA 制定了有關牙科汞合金的 II 類特殊控制指南，並建議在標籤上註明已知汞過敏的人不應使用它。
- 357，第 26-27 頁，FN 90：牙科汞合金的分類法規 21 CFR 872.3070 規定，牙科汞合金的特殊控制是 FDA 的「II 類特殊控制指導文件：牙科汞合金、汞和汞合金」。 儘管該指南文件中列出的特殊控制措施被描述為建議，但該指南文件明確指出：“任何目前正在銷售或計劃銷售牙科用汞合金、汞或汞合金的公司，都需要解決本特殊控制指南中涵蓋的問題。該公司必須證明其器械解決了本指南中確定的安全性和有效性問題，具體方式可以是滿足本指南的建議，也可以證明其器械解決了本指南中確定的安全性和有效性問題，具體方式可以是滿足本指南的建議，也可以證明其器械解決了本指南中確定的安全性和有效性問題，具體方式可以是滿足本指南的建議，也可以證明其器械解決了本指南中確定的安全性和有效性問題，具體方式可以是滿足本指南的建議，也可以證明其器械解決了本指南中確定的安全性和有效性問題，具體方式可以是滿足本指南的建議，也可以證明其器械解決了本指南中確定的安全性和有效性問題，具體方式可以是滿足本指南的建議，也可以證明其器械解決了本指南中確定的安全性和有效性問題，具體方式可以是滿足本指南的建議，也可以證明其器械是其他能夠提供同等安全性和有效性問題的有效性
- 357，第 27 頁 – 結論，無機汞暴露可能會對免疫系統造成不利影響。 然而，沒有證據顯示人類因接觸汞合金填充物中的汞而引發自體免疫疾病。 一些對汞過敏的患者在移除汞合金填充物後，臨床症狀有所改善。有證據表明，接觸汞會影響促發炎細胞因子水平，但其臨床意義尚不清楚。
- FDA 治療
- 最終規則，第 8 頁 - “FDA 得出結論，現有數據表明，某些對汞有超敏反應或過敏反應的個體可能會因牙科汞合金釋放的汞蒸氣而面臨健康不良影響的風險。”
- 最終規則第 17 頁的中間和底部也進行了討論。
要求將牙科汞合金納入 III 類
- 610，第 36 頁；357，第 35 頁 – 在最終規則中， FDA 已將汞暴露、過敏反應（包括不良組織反應）、污染、機械故障、腐蝕以及不當使用列為使用牙科汞合金器械可能帶來的健康風險。 FDA 制定了特殊控制措施，以應對和減輕 II 類醫療器材中所述的每項風險。 (特定標籤和生物相容性測試）
- 610，第 38 – 357 頁，第 18 頁。 XNUMX – FDA 在最終規則中得出結論，現有數據支持以下發現：接觸與牙科汞合金相關濃度的汞蒸氣不會導致 6 歲及以上人群出現神經功能缺損、震顫、週邊神經病變或阿茲海默症。
- 357，第 18 頁 – FDA 在最終規則中得出結論，現有數據支持以下發現：接觸與牙科汞合金相關水平的汞蒸氣不會導致 XNUMX 歲及以上人群出現神經功能缺損、震顫、周圍神經病變或阿茲海默症。
- FDA 治療
- 請參閱最終規則第 15 頁，以了解不禁止但歸類為 II 類的理由
ATSDR MRL 的不足之處
- 610，第 42 頁 – FDA 審查了這些展品，並認為它們突顯了牙科汞合金風險評估中的許多不確定性，特別是關於暴露評估和可接受的參考暴露水平。
- 610，第 44 頁；357，第 41 頁 – FDA 也認為，儘管使用汞合金的患者表面有大量汞合金填充物，他們每天接觸的汞蒸氣劑量可能超過現有的 REL，但僅憑這一點並不一定表明牙科汞合金會對健康產生不利影響.
- 357，第 40 頁 – 答覆也表明，應用 UF 的出發點方法可能不適用於元素汞， 由於未定義無可觀察到不良反應水平（NOAEL），因此牙科汞合金中慢性低濃度汞蒸氣暴露的毒性閾值存在不確定性。
- 357，第 41 頁 – 儘管一生中每天接觸 REL 或以上的劑量並不一定表示會發生不利的健康影響，但遠高於 REL 的劑量則表明發生不利健康影響的可能性更大，尤其是在敏感亞群中。
- 357，第42頁－由於臨床證據尚未證實牙科用汞合金的使用與成人和六歲及以上兒童的不良健康影響之間存在關聯，FDA認為其目前對牙科用汞合金的分類能夠合理保證其安全性和有效性。 FDA也同意，某些潛在敏感亞群可能因牙科用汞合金中的汞而面臨更高的不良健康影響風險，但FDA已在其最終規則和特殊控制指南文件中採取措施，以保護這些亞群。
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- 從最終規則第 3 頁中間開始的廣泛討論
標籤
- 357，第 42 頁 – 特定標籤中關於牙科汞合金中含有汞的警告以及按重量披露的汞含量旨在提醒牙科專業人員接觸汞蒸氣的可能性，並提醒他們需要採取保護措施。
- 357，第 43 頁 – 正如最終規則中解釋的那樣，使用資訊聲明的目的是幫助牙科專業人員為其患者制定適當的治療建議，為他們提供 FDA 對牙科汞合金釋放的汞蒸氣對健康的潛在風險的最新、最佳可用證據的最新評估
- 357，第 43 頁；163，第 11 頁 – FDA 認為，特殊控制指導文件中推薦的標籤聲明將為牙醫提供重要信息，從而提高他們對這些設備的了解，並幫助他們為患者做出適當的治療決定。
- 163，第 11 頁 – 此外，FDA 指出，牙科汞合金是一種處方器械，因此患者必須透過專業中介機構（牙科專業人員）的介入才能獲得該器械。因此，FDA 認為，無需要求牙醫向患者提供此類信息，即可合理保證該器械的安全性和有效性。
- FDA 治療
- 請參閱「具體標籤建議」—最終規則，第 8 頁
- 指導文件中的 F 部分使用資訊旨在作為含汞產品的推薦標籤。
