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IAOMT 關於人類顎骨空洞的立場文件

Jawbone 病理學委員會主席：Ted Reese, DDS, MAGD, NMD, FIAOMT

卡爾安德森，DDS，MS，NMD，FIAOMT

帕特里夏·貝魯布，DMD，MS，CFMD，FIAOMT

傑里·鮑格（Jerry Bouquot），DDS，MSD

特蕾莎·富蘭克林博士

傑克卡爾，DMD，FAGD，MIAOMT

科迪·克里格爾，DDS，NMD，FIAOMT

蘇什瑪·拉武，DDS，FIAOMT

蒂芬妮希爾茲、DMD、NMD、FIAOMT

馬克‧維斯涅夫斯基 (Mark Wisniewski)，DDS，FIAOMT

委員會謹向 Michael Gossweiler、DDS、MS、NMD、Miguel Stanley、DDS 和 Stuart Nunally、DDS、MS、FIAOMT、NMD 對本文的批評表示感謝。 我們也希望對 Nunnally 博士在編寫 2014 年立場文件過程中所做的寶貴貢獻和努力表示認可。 他的工作、勤奮和實踐為這篇更新的論文提供了支柱。

IAOMT 董事會批准 2023 年 XNUMX 月

目錄

介紹

發展歷程

診斷

錐狀束電腦斷層掃描 (CBCT)

超聲

生物標記和組織學檢查

診斷目的不斷變化的考慮因素

熱成像

針灸經絡評估

風險因素

系統和臨床意義

治療方式

替代治療策略

結論

附錄一 IAOMT 調查 2 結果

附錄二 IAOMT 調查 1 結果

附錄三 圖片

圖1 顎骨脂肪退化性骨壞死（FDOJ）

圖 2 FDOJ 中的細胞激素與健康對照組相比

圖 3 磨牙後 FDOJ 的手術過程

圖4 FDOJ的刮宮術和對應的X光片

患者頜骨手術的電影影片片段

參考

介紹

在過去的十年中，公眾和醫療保健提供者越來越意識到口腔和全身健康之間的聯繫 ¹。例如，牙周病是糖尿病和心臟病的危險因子 ²。顎骨病理學與個體的整體健康和活力之間也顯示出潛在的重要且越來越多的研究聯繫 ³。錐狀束電腦斷層掃描 (CBCT) 等技術先進的成像方式的使用有助於識別顎骨病理，從而提高了診斷能力 ⁴ 以及評估手術介入成功與否的能力得到提高 ⁵。科學報告、紀錄片和社群媒體提高了公眾對這些疾病的認識，特別是那些患有無法解釋的慢性神經系統或全身性疾病且對傳統醫療或牙科幹預措施無效的個體。

國際口腔醫學和毒理學學會 (IAOMT) 堅信科學應成為選擇和使用所有診斷和治療方式的基礎。正是考慮到這一優先事項，我們1) 向2014 年IAOMT 下顎骨骨壞死立場文件提供此更新，2) 根據組織學觀察，提出該疾病的更科學和醫學上更準確的名稱，特別是慢性缺血性髓質病下顎骨 (CIMDJ)。 CIMDJ 描述了一種骨病，其特徵是鬆質骨細胞成分死亡，繼發於血液供應中斷 ⁶。縱觀其歷史，我們所說的 CIMDJ 曾被使用過多種名稱和縮寫詞，表 1 中列出了這些名稱和縮寫詞，以下將對此進行簡要討論。

本學院和論文的目標和意圖是為患者和臨床醫生提供科學、研究和臨床觀察，以便在考慮這些 CIMDJ 病變（通常稱為顎骨空洞）時做出明智的決定。 這篇 2023 年的論文是臨床醫生、研究人員和著名顎骨病理學家 Jerry Bouquot 博士在審查了 270 多篇文章後共同撰寫的。

發展歷程

沒有其他骨頭比顎骨更容易遭受創傷和感染。 對與頜骨空化（即 CIMDJ）主題相關的文獻的回顧表明，自 1860 年代以來，這種病症就已被診斷、治療和研究。 1867 年，HR Noel 博士做了題為“ 齲齒與骨壞死講座 1901 年，William C. Barrett 在他的教科書《口腔病理學與實踐：牙科學院學生使用的教科書和牙科從業者手冊》中詳細討論了顎骨空洞現象。 ^7，8。 GV Black，通常被稱為現代牙科之父，在他 1915 年的教科書《特殊牙科病理學》中包含了一個章節，描述了他所描述的頜骨骨壞死 (JON) 的“通常表現和治療” ⁹.

直到 1970 世紀 XNUMX 年代，有關頜骨空化的研究似乎才停止，當時其他人開始研究該主題，使用各種名稱和標籤，並在現代口腔病理學教科書中發布相關信息 ^10,11。例如，1992年，Bouquot等人觀察到慢性和嚴重面部疼痛患者（N=135）的骨內炎症，並創造了術語“神經痛誘發的空洞性骨壞死”，或NICO ¹²。儘管 Bouquot 等人沒有評論該疾病的病因，但他們得出的結論是，病變很可能誘發了具有獨特局部特徵的慢性面部神經痛：骨內腔形成和長期骨壞死且癒合程度極低。 Ratner等人在一項針對三叉神經痛（N=38）和臉部神經痛（N=33）患者的臨床研究中也發現，幾乎所有患者的齒槽骨和顎骨都有空洞。蛀牙的直徑有時超過 1 厘米，位於先前拔牙的位置，通常無法透過 X 光檢測到 ¹⁰.

文獻中還存在我們稱為 CIMDJ 的各種其他術語。表 1 列出了這些內容並在此進行了簡要討論。 Adams 等人在 2014 年的立場文件中創造了術語“慢性纖維化骨髓炎 (CFO)” ¹³。此立場文件是由口腔醫學、牙髓學、口腔病理學、神經病學、風濕病學、耳鼻喉科、牙周病學、精神病學、口腔顎面放射學、麻醉、一般牙科、內科和疼痛管理等領域的多學科從業者組成的聯盟的結果。該小組的重點是提供一個跨學科平台來治療與頭部、頸部和臉部相關的疾病。透過該小組的集體努力、廣泛的文獻檢索和患者訪談，出現了一種獨特的臨床模式，他們稱之為 CFO。他們指出，由於這種疾病與其他全身性疾病共存，因此常常未被診斷出來。該小組指出了該疾病與全身健康問題之間的潛在聯繫，以及需要一組醫生正確診斷和治療患者 ¹³.

在兒童中也觀察到下顎骨空洞病變。 2013年，Obel等人描述了兒童病變，並創造了青少年下顎慢性骨髓炎（JMCO）這個術語。該小組建議可以使用靜脈注射 (IV) 雙磷酸鹽作為這些兒童的治療方法。 2016 年 Padwa 等人發表了一項研究，描述了兒科患者頜骨中的局部無菌炎性骨炎 ¹⁴。他們將病變標記為小兒慢性非細菌性骨髓炎（CNO）。

自 2010 年以來，在顎骨空洞病變發表最廣泛的作者和研究員 Johann Lechner 博士和其他人一直在研究這些病變與細胞因子產生的關係，特別是發炎細胞因子 RANTES（也稱為 CCL5）。 Lechner 博士使用了各種術語來描述這些病變，其中包括前面提到的 NICO，還包括頜骨無菌性缺血性骨壞死 (AIOJ) 和頜骨脂肪退化性骨壞死 (FDOJ) ^{3，15，16，17} 。他的描述/標籤是基於臨床或術中觀察到的物理外觀和/或宏觀病理狀況。

現在需要澄清另一種最近發現的頜骨病變，它與本文的主題不同，但可能會讓研究空洞病變的人感到困惑。這些是由於使用藥物而引起的下顎骨損傷。病變的最佳特徵是血液供應喪失以及隨後無法控制的骨隔離。 Ruggiero 等人在美國口腔顎面外科醫師協會 (AAOMS) 的立場文件中以及 Palla 等人的系統性回顧中將這些病變稱為口腔潰瘍伴骨隔離 (OUBS) 18,19。由於這個問題與使用一種或多種藥物有關，IAOMT 認為這種類型的病變最好被描述為藥物相關性顎骨壞死 (MRONJ)。本文不討論 MRONJ，因為它的病因和治療方法與我們所說的 CIMDJ 不同，而且之前已經被廣泛研究過 ^{18，20，21，22}.

診斷

許多牙醫越來越普遍地使用錐狀束電腦斷層掃描 (CBCT) 射線照片，導致對髓內空洞（我們稱之為 CIMDJ）的觀察有所增加，而這些空洞以前被忽視，因此被忽視。 既然這些病變和異常現象更容易識別，牙科專業人員就有責任診斷疾病並提供治療建議和護理。

認識和認同CIMDJ的存在是理解它的起點。儘管有許多與病理學相關的名稱和縮寫，但頜骨髓質部分中壞死或垂死骨骼的存在已得到充分證實 ^3，12，23.

在手術過程中觀察時，這些骨缺損會以多種方式出現。一些醫生報告說，超過 75% 的病灶完全中空或充滿柔軟、灰棕色和脫礦質/肉芽腫組織，通常在缺陷區域發現周圍正常骨解剖結構的黃色油性物質（油囊腫） ²⁴。其他人報告說，存在具有不同覆蓋皮質骨密度的空穴，這些空穴在打開時似乎具有黑色、棕色或灰色纖維絲狀材料的內襯 ¹⁰。還有一些人報告了嚴重的變化，被描述為“堅韌”、“像鋸末”、“空洞”和“乾燥”，空腔壁偶爾出現硬化、牙齒般的硬度 ¹²。組織學檢查顯示，這些病變與身體其他骨骼發生的壞死相似，但組織學上與骨髓炎不同（見圖 1） ¹²。說明 CIMDJ 疾病的其他圖像（其中一些本質上是圖形）包含在本文件末尾的附錄 III 中。

圖1 從屍體上拍攝的 CIMDJ 影像

與其他醫療保健從業者一樣，牙醫使用有組織的流程，利用各種方法和方式來診斷空洞病變。這些可能包括進行體檢，包括記錄健康史、評估症狀、獲取體液進行實驗室測試以及獲取組織樣本進行活檢和微生物測試（即測試是否存在病原體）。也經常使用 CBCT 等影像技術 ¹³。對於患有不總是遵循某種模式或不符合症狀複合體的典型順序的複雜疾病的患者，診斷過程可能需要更詳細的分析，這最初可能只會導致鑑別診斷。下面提供了其中幾種診斷方式的簡要描述。

錐狀束電腦斷層掃描 (CBCT)

Ratner 及其同事早在 1979 年就描述了診斷技術，利用手指觸診和壓力、診斷性局部麻醉注射、考慮病史和放射痛的位置，可用於診斷顎骨空洞 ^10,25。然而，雖然其中一些病灶會引起疼痛、腫脹、發紅甚至發燒，但其他病灶則不會 ²⁶。因此，通常需要更客觀的測量，例如成像。

在牙科常用的標準二維（2-D，例如根尖周和全景）射線照相膠片上通常無法檢測到電洞。 Ratner 及其同事證明，40% 或更多的骨骼需要改變才能顯示出變化 ¹⁰，這得到了後來的工作的支持 ²⁷，如圖所示 ²。這與二維成像的固有限制有關，二維成像會導致解剖結構疊加，掩蓋感興趣的區域。在缺陷或病理的情況下，特別是在下顎骨中，緻密的皮質骨對底層結構的遮蔽效應可能是顯著的 ^4,28。因此，需要技術先進的影像技術，例如 CBCT、Tech 99 掃描、磁振造影 (MRI) 或經肺泡超音波檢查 (CaviTAU™®) ¹⁵.

在可用的各種影像技術中，CBCT 是牙醫在診斷或治療空洞時使用最廣泛的診斷工具，因此我們將深入討論該技術。 CBCT 技術的基石是能夠在 3 個維度（額葉、矢狀、冠狀）觀察感興趣的病變。 CBCT 已被證明是一種可靠、準確的方法，可識別和估計頜骨內骨缺損的大小和範圍，與 2-D X 射線相比，畸變和放大倍率較小 ²⁹.

圖2 圖說：左側顯示的是從屍體上採集的顎骨的二維射線照片

健康。 圖片右側是相同顎骨的照片，顯示明顯的壞死空洞。

圖改編自 Bouquot，2014 年。

臨床研究表明，CBCT 影像還有助於確定病變的內容（充滿液體、肉芽腫、實質等），可能有助於區分發炎病變、牙源性或非牙源性腫瘤、囊腫和其他良性或惡性病變 ^30,31.

最近開發的軟體專門與不同類型的 CBCT 設備集成，利用 Hounsfield 單位 (HU)，可以對骨密度進行標準化評估 ^15,32。 HU 代表根據校準灰階等級的身體組織的相對密度，基於空氣 (-1000 HU)、水 (0 HU) 和骨密度 (+1000 HU) 的值。圖 3 描繪了現代 CBCT 影像的不同視圖。

總而言之，CBCT 已被證明在診斷和治療顎骨空洞方面非常有用：

1. 確定病灶的大小、範圍和 3D 位置；
2. 確定病灶與附近其他重要解剖結構的接近程度，例如

下牙槽神經、上頷竇或鄰近牙根；

1. 確定治療方法：手術與非手術； 和
2. 提供後續影像以確定癒合程度和可能的需求

重新治療病變。

圖3 由於改進的軟體技術，CBCT 影像的清晰度得到提高，減少了植牙體和金屬修復體可能在影像中造成的偽影和「噪音」。 這使得牙醫和患者能夠更容易看到病變部位。 上圖是 CBCT 的全景圖，顯示顎骨骨壞死患者左（#17）和右（#32）空洞病變的位置和範圍。 左下面板是每個站點的矢狀視圖。 右下圖是位點 #3 的 17D 渲染，顯示了覆蓋髓質空化的皮質孔隙。 里斯博士提供。

超聲

我們也在此簡要提及一種超音波設備 CaviTAU™®，該設備已開發出來並正在歐洲部分地區使用，專門用於檢測提示頜骨空化的上頜骨和下顎骨的低骨密度區域。這種經肺泡超音波檢查 (TAU-n) 設備在檢測下顎骨髓缺陷方面與 CBCT 可能相當，並且具有使患者暴露於低得多的輻射水平的額外好處 ¹⁵。該設備目前在美國尚未上市，但正在接受美國食品和藥物管理局的審查，很可能成為北美用於治療 CIMJD 的主要診斷工具。

生物標記和組織學檢查

由於顎骨空洞的發炎性質，Lechner 和 Baehr 於 2017 年研究了特定細胞激素與疾病之間的可能關係。一種特別令人感興趣的細胞激素「在正常 T 細胞表達和分泌的活化時受到調節」(RANTES)。這種細胞激素以及纖維母細胞生長因子 (FGF)-2 在空洞病變和 CIMDJ 患者中表現量較高 ³³。 Lechner 博士提供的圖 4 將空化患者（紅條，左）的 RANTES 水平與健康對照組（藍條）的水平進行了比較，顯示患有該疾病的患者的 RANTES 水平高出 25 倍以上。 Lechner 等人使用兩種方法來測量細胞激素水平。一種是系統性地測量血液中細胞激素的水平（診斷解決方案實驗室，美國.)。 第二種方法是在口腔病理學家進行評估時直接從患病部位進行活檢。 不幸的是，目前局部組織採樣需要複雜的處理和運輸，這在非研究設施中尚未實現，但它提供了深刻的相關性。

圖4 31 個 FDOJ 病例和 19 個正常顎骨樣本中的 RANTES 分佈，與兩組相應區域的 X 射線密度參考進行比較。 縮寫： RANTES，活化後調節，正常 T 細胞表現和分泌趨化因子（CC 基序）配體 5； XrDn，X射線密度； FDOJ，顎骨脂肪退化性骨壞死； n，數量； 控制，控制。 圖片由 Lechner 博士提供。 許可證號碼： CC BY-NC 3.0

診斷目的不斷變化的考慮因素

頜骨空化的存在已在臨床上得到充分證實。 然而，明確的診斷和最佳實踐治療參數需要進一步研究。 考慮到這一點，有必要簡要提及一些從業者正在使用的一些有趣且具有潛在價值的技術。

熱成像

人們認識到，額外的生理評估將是一種有價值的篩檢和診斷工具。一些從業者使用的一種這樣的工具是熱成像。透過測量頭部和頸部表面的熱差可以看到全身發炎活動。熱成像安全、快速，可能具有與 CBCT 類似的診斷價值 ³⁴ 。一個顯著的缺點是它缺乏定義，使得很難辨別病變的邊緣或範圍。

針灸經絡評估

一些從業者正在利用針灸經絡評估 (AMA) 來觀察病變的能量概況，以確定其對其相應能量經絡的影響。這種類型的評估是基於 Voll 電針療法 (EAV) ³⁵。這項技術基於古代中醫和針灸原理，已在美國開發並教授 ³⁶。針灸已被用來減輕疼痛和促進癒合 ³⁷。它是基於體內特定能量路徑的能量流（即氣）的平衡。這些路徑或經絡將特定的器官、組織、肌肉和骨骼相互連接。針灸利用經絡上非常特定的穴位來影響該經絡上所有身體元素的健康和活力。此技術已用於揭示顎骨疾病，該疾病解決後，還可治療看似不相關的疾病，例如關節炎或慢性疲勞症候群38。和傳播縱向資料） ）。

風險因素

有許多個別因素會增加顎骨空洞發生的風險，但通常風險是多因素的。 個人面臨的風險可以是外在影響，例如環境因素，也可以是內在影響，例如免疫功能不佳。 表 2 和表 3 列出了外部和內部風險因素。

請注意，表 2「內部風險因素」不包括遺傳傾向。雖然遺傳變異被認為發揮了作用，但沒有任何單一基因變異甚至基因組合被證明被確定為風險因素，但遺傳影響很可能 ³⁹。 2019年進行的系統性文獻回顧顯示，已鑑定出許多單核苷酸多態性，但研究之間沒有重複。作者的結論是，考慮到與空化呈正相關的基因的多樣性以及研究缺乏可重複性，遺傳因素所起的作用似乎是中等且異質的。 ⁴⁰。然而，可能需要針對特定族群來識別遺傳差異 ⁴¹。事實上，正如已經證明的那樣，缺血性骨損傷最常見和基本的病理生理機制之一是高凝血狀態導致的過度凝血，這通常具有遺傳基礎，正如 Bouquot 和 Lamarche (1999) 所描述的那樣 ²⁶。 Bouquot 博士提供的表 4 列出了涉及高凝血狀態的疾病狀態6，接下來的 3 段概述了 Bouquot 博士在擔任顎面教育和研究中心研究主任時提出的一些發現 ⁶.

在下顎空洞中，有明顯的缺血性骨壞死的證據，這是一種骨髓疾病，其中骨骼由於氧氣和營養缺乏而壞死 ⁴²。如前所述，許多因素可以相互作用產生空洞，並且高達 80% 的患者存在血管內過度產生血栓的問題（通常是遺傳性的） ⁶。這種疾病通常不會在常規血液檢查中被發現。骨骼特別容易受到高凝血問題的影響，並會出現嚴重擴張的血管。內部壓力增加，通常是痛苦的；氣血瘀滯；甚至梗塞。這種高凝血問題可能由早年（小於 55 歲）的中風和心臟病家族史、髖關節置換或「關節炎」（尤其是在早年）、骨壞死（尤其是在早年）、深部靜脈血栓、肺栓塞（肺部血栓）、視網膜靜脈血栓（眼睛視網膜血栓）和反覆流產。顎骨因這種疾病有兩個特定問題：2）一旦受損，生病的骨骼就很難承受牙齒和牙齦細菌的低度感染；1） 2) 牙醫在牙科治療過程中使用局部麻醉劑導致血流減少，骨頭可能無法恢復。圖5提供了血管內血栓的顯微鏡視圖 ⁶.

表4 涉及高凝血狀態的疾病狀態。 五分之四的顎骨空洞患者患有其中一種凝血

因素問題。

無論過度凝結的根本原因是什麼，骨骼都會形成纖維骨髓（纖維可以生活在營養匱乏的區域）、油膩、死亡的脂肪骨髓（“濕腐”）、非常乾燥、有時呈皮革狀的骨髓（“幹腐」） ），或完全中空的骨髓空間（「空化」）。

任何骨骼都可能受到影響，但最常涉及臀部、膝蓋和下巴。 疼痛通常很嚴重，但大約 1/3^rd 的患者不會感到疼痛。 身體無法從這種疾病中自我治愈，2/3^目錄 許多病例需要手術切除受損的骨髓，通常是用刮匙刮除。 手術將在近 3/4 內消除問題（和疼痛）^部份 在下顎受累的患者中，雖然40% 的患者需要重複手術（通常比第一次手術規模更小），有時需要在下顎骨的其他部位進行手術，因為這種疾病經常出現「跳過」病變（即，頜骨中的多個部位）。相同或相似的骨頭），其間有正常骨髓。 超過一半的髖部患者最終會在對側髖部患病。 超過1/3^rd 顎骨患者的顎骨其他像限也會生病。最近發現，40% 的髖部或下顎骨壞死患者對低分子肝素 (Lovenox) 或 Coumadin 抗凝血治療有反應，可緩解疼痛並促進骨癒合 ⁶.

圖5 血管內血栓的顯微鏡觀察

如果尋求一種非藥物方法來降低高凝血風險，可以考慮使用補充酶，例如納豆激酶或更強大的蚓激酶，這兩種酶都具有纖溶和抗凝血特性 ⁴³。此外，應排除與凝血功能障礙相關的銅缺乏狀態，因為在下顎骨空洞患者中觀察到高凝血風險增加 ⁴⁴.

系統和臨床意義

顎骨空洞的存在及其相關病理包括一些特定的症狀，但也常包括一些非特定的全身症狀。 因此，護理團隊應充分考慮其診斷和治療。 自 IAOMT 2014 年立場文件以來，最獨特、最具突破性的認識是，空化治療後看似無關的慢性發炎得到了解決。 無論全身性疾病是自體免疫性的還是以其他方式發生的炎症，都有顯著的改善，包括癌症的改善。 與這些病變相關的複雜症狀是高度個體化的，因此不能概括或容易識別。 因此，IAOMT 的觀點是，當患者被診斷為顎骨空洞，伴隨或不伴隨局部疼痛，並且還患有其他以前未歸因於顎骨空洞的全身性疾病時，患者需要進一步評估，以確定該疾病是否與下列疾病有關： ，或是疾病的結果。 IAOMT 對其成員進行了調查，以了解更多關於空腔手術後全身症狀/疾病的解決。 結果見附錄一。

在血管化不良、下顎骨空洞壞死病變中產生的細胞因子的存在似乎是發炎細胞因子的焦點，使發炎的其他區域保持活躍和/或慢性。人們希望治療後局部下顎疼痛得到緩解或至少有所改善，但這種發炎的局部理論（將在下面詳細討論）可以解釋為什麼有這麼多看似「無關」的疾病與慢性發炎性疾病有關通過空化處理也可以減少 ³³.
為了支持IAOMT 2014 年立場文件中得出的將顎骨空化與全身性疾病聯繫起來的結論，Lechner、von Baehr 等人最近發表的研究和臨床研究表明，頜骨空化病變包含其他骨骼病理中未見的特定細胞激素譜。與健康顎骨樣本相比，空化病理持續顯示成纖維細胞生長因子 (FGF-2)、白細胞介素 1 受體拮抗劑 (Il-1ra) 以及特別重要的 RANTES 的強烈上調 ^33,45,46。 RANTES，也稱為 CCL5（cc 基序配體 5），被描述為具有強烈促發炎作用的趨化細胞因子。這些趨化因子已被證明會幹擾免疫反應的幾個階段，並實質上參與各種病理狀況和感染 ³³。研究顯示 RANTES 與許多全身性疾病有關，如關節炎、慢性疲勞症候群、異位性皮膚炎、腎炎、結腸炎、脫髮、甲狀腺疾病以及促進多發性硬化症和帕金森氏症 ^3,33,45,47。此外，RANTES 已被證明會導致腫瘤生長加速 ³.

成纖維細胞生長因子也與顎骨空洞有關。纖維母細胞生長因子 FGF-2 及其相關受體負責許多關鍵功能，包括細胞增生、存活和遷移。它們也容易被癌細胞劫持，並在許多癌症中發揮致癌作用。例如，FGF-2 促進前列腺癌的腫瘤和癌症進展 ⁴⁸。此外，FGF-2水平與大腸直腸癌患者的進展、轉移和不良存活預後直接相關 ⁴⁹。與無癌對照組相比，胃癌患者血清中 FGF-2 水準顯著升高 ⁵⁰。這些發炎信使與許多嚴重疾病有關，無論它們是發炎性的還是癌性的。與 RANTES/CCL5 和 FGF-2 相比，IL1-ra 已被證明是一種強大的抗發炎介質，有助於在某些空化病變內缺乏常見的發炎症狀 ⁴⁵.

空洞病變中RANTES 和FGF-2 水平過高，已與肌萎縮側索硬化症(ALS)、多發性硬化症(MS)、類風濕性關節炎和乳腺癌等其他全身性疾病中觀察到的水平進行了比較和聯繫。事實上，在 ALS 和 MS 患者的顎骨空化中檢測到的這些信使的水平高於其血清和腦脊髓液中的水平 ⁴⁵。 Lechner 和 von Baehr 目前的研究表明，乳癌患者顎骨骨壞死病變中的 RANTES 增加了 26 倍 ¹⁶。 Lechner 及其同事提出，空化衍生的 RANTES 可能會促進乳癌的發生和進展 ¹⁶.

如前所述，有許多無症狀的顎骨空洞病例。在這些情況下，空化樣本的病理組織學結果中並未發現急性促發炎細胞因子（例如 TNF-α 和 IL-6）數量增加 ^33,46,51。在這些患者中，這些促炎細胞因子的缺乏與高水平的抗炎細胞因子白細胞介素 1 受體拮抗劑 (Il-1ra) 有關 ⁵²。合理的結論是，與顎骨空洞相關的急性發炎受到高水平 RANTES/FGF-2 的控制。因此，為了做出診斷，Lechner 和 von Baehr 建議不要強調發炎的存在，而是考慮訊號通路，主要是透過 RANTES/FGF-2 的過度表達 ¹⁶。空化患者中 RANTES/FGF-2 水準較高，顯示這些病灶可能對其他器官產生相似且相互加強的致病訊號路徑。免疫系統響應危險信號而被激活，這些信號會引發各種先天分子途徑，最終導致發炎細胞因子的產生並可能激活適應性免疫系統。這支持了以下觀點和理論：顎骨空化可能透過 RANTES/FGF-2 的產生而成為慢性發炎性疾病的根本原因 ^33,53 並進一步解釋了為什麼患者在下顎骨病變本身並不總是看到或感覺到急性發炎症狀。因此，顎骨空化和這些相關信使代表了發炎性疾病的一個綜合方面，並作為該疾病的潛在病因。消除空化可能是逆轉發炎性疾病的關鍵。 5 名乳癌患者術後介入後血清 RANTES 水準降低的觀察結果支持了這一點（見表 5） ^{16。對 RANTES/CCL5 水平的進一步研究和測試可能有助於深入了解這種關係。令人鼓舞的觀察結果是許多顎骨空洞患者的生活品質得到改善，無論是手術部位的緩解或其他部位慢性發炎或疾病的減輕。}

表5

5 名因顎骨脂肪退化性骨壞死 (FDOJ) 接受手術的乳癌患者血清中 RANTES/CCL5 降低（紅色）。 表格改編自

Lechner 等，2021。頜骨空化表達 RANTES/CCL5：將頜骨中的無聲炎症與乳腺癌認識論聯繫起來的案例研究。” 乳癌：目標和治療.

治療方式

由於關於空洞病變治療的文獻很少，IAOMT 對其成員進行了調查，以收集有關朝著「護理標準」發展的趨勢和治療方法的資訊。 附錄二簡要討論了調查結果。

一旦確定了病灶的位置和大小，就需要採取治療方式。 IAOMT 認為，在人體內留下「死骨頭」通常是不可接受的。這是基於數據表明頜骨空化可能是全身細胞因子和內毒素的焦點，從而開始降低患者整體健康狀況的過程 ².

在理想情況下，應進行活檢以確認任何顎骨病理的診斷並排除其他疾病狀態。然後，需要進行治療以去除或消除所涉及的病理並刺激正常、重要的骨骼的再生。目前，在同行評審的文獻中，手術治療（包括切除受影響的非生命骨）似乎是下顎骨空洞的首選治療方法 ^54,55。治療確實涉及使用局部麻醉劑，這是一個重要的考慮因素。先前認為，對於可能已經患有與其疾病狀態相關的血流受損的患者，應避免使用含有腎上腺素的麻醉劑，這種麻醉劑具有血管收縮特性。然而，在一系列分子研究中，成骨細胞分化隨著腎上腺素的使用而增加 ⁵⁶。因此，臨床醫生必須根據具體情況確定是否使用腎上腺素，如果使用，應使用多少劑量才能獲得最佳效果。

手術剝皮和徹底刮除病灶後 ⁵⁵ 並用無菌生理食鹽水沖洗，透過將富含血小板的纖維蛋白（PRF）移植物放入骨空隙中來增強癒合 ^57-60。在外科手術中使用富含血小板的纖維蛋白濃縮物不僅從凝血的角度來看是有益的，而且從手術後長達十四天內釋放生長因子的角度來看也是有益的 ⁶¹。在使用 PRF 移植物和其他輔助治療之前，高達 40% 的病例術後顎骨壞死病變會復發。

仔細閱讀表 2 中概述的外部風險因素強烈表明，透過適當的手術技術和醫生/患者互動可以避免不利的結果，特別是在易感人群中。 建議考慮採用非侵入性技術，最大限度地減少或預防牙周病和其他牙科疾病，並選擇能夠達到最佳治療效果的設備。 為患者提供全面的術前和術後指導，包括與吸煙相關的風險，有助於最大限度地減少負面結果。
請記住表 2 和表 3 中列出的廣泛潛在風險因素，建議諮詢患者的延伸護理團隊，以正確確定可能導致下顎骨空洞形成的任何可能的隱藏風險因素。例如，在治療顎骨空洞時，一個重要的考慮因素是個體是否正在服用抗憂鬱藥，特別是選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）。 SSRI 與骨量密度降低和骨折率增加有關 ^62,63。 SSRI 氟西汀（百憂解）直接抑製成骨細胞分化和礦化 ⁶⁴。至少兩個獨立研究對 SSRI 使用者與對照組進行比較，結果顯示 SRRI 使用與較差的全景形態測量指數相關 65,66。

預處理也可能有助於成功的治療結果。 這涉及透過為身體提供足夠水平的適當營養物質來創造有利於癒合的組織環境，從而透過優化體內穩態來改善生物地形。 預處理策略並不總是可行的，也不是患者可以接受的，但對於那些已知易感性的患者（例如具有遺傳傾向、癒合障礙或健康狀況不佳的患者）來說更為重要。 在這種情況下，至關重要的是進行這種優化以最大限度地降低氧化壓力水平，氧化壓力不僅會刺激疾病進程，還會幹擾所需的癒合。

理想情況下，應在治療下顎空洞之前完成減少身體上的任何有毒負荷，例如牙科汞合金填充物中的氟化物和/或汞。汞可以取代粒線體電子傳遞鏈中的鐵 ⁶⁷。這會導致過量的遊離鐵（二價鐵或 Fe++），產生破壞性的活性氧 (ROS)，也稱為自由基，從而導致氧化應激 ⁶⁸。骨組織中過量的鐵也會抑製成骨細胞的正常功能，這顯然會對治療骨病變產生負面影響 ⁶⁹.
治療前還應解決其他缺陷。當生物可利用的銅、鎂和視黃醇缺乏時，體內鐵的代謝和循環就會失調，導致過量的遊離鐵出現在錯誤的地方，從而導致更大的氧化壓力和疾病風險。更具體地說，當生物可利用的銅、鎂和視黃醇水平不足時，體內的許多酵素（例如銅藍蛋白）就會變得不活躍，從而使全身鐵失調持續存在，從而導致氧化應激和疾病風險增加 ^70,71.

替代治療策略

也應評估用作主要或支持療法的替代技術。 這些包括順勢療法、電刺激、光療法（例如光生物調節）和雷射、醫用級氧氣/臭氧、高壓氧、抗凝血方式、Sanum 療法、營養和保健品、紅外線桑拿、靜脈臭氧療法、能量療法等。 目前，尚未進行科學研究來證實這些替代療法是可行還是無效。 應建立確保適當癒合和解毒的護理標準。 評估成功的技術應該經過測試和標準化。 應提出有助於確定治療何時合適、何時不合適的方案或程序以供評估。

結論

研究表明，顎骨空洞的存在是一種與血流減少相關的隱匿疾病過程25。死亡。空洞病灶內的血流緩慢對抗生素、營養物質和免疫信使的輸送提出了挑戰。缺血環境還可以藏匿和促進慢性發炎介質，這可能對全身健康產生更有害的影響。遺傳傾向、免疫功能下降、某些藥物的影響、創傷和感染以及吸煙等其他因素可能會引發或加速顎骨空洞的發展 ²³.

IAOMT 與傑出的顎骨病理學家 Jerry Bouquot 博士一起，提出並促進從組織學和病理學角度正確識別顎骨空洞病變，即顎骨慢性缺血性髓質病變 (CIMDJ)。 儘管許多名稱、首字母縮略詞和術語在歷史上和目前都被用來表示這種疾病，但 IAOMT 堅信這是描述頜骨空洞中常見的病理和微組織學狀況的最合適術語。

儘管大多數顎骨空洞病變很難用常規放射線照片診斷，而且大多數都沒有疼痛，但我們永遠不應該假設疾病過程不存在。 有許多疾病過程難以診斷，而且許多疾病過程並不痛苦。 如果我們用疼痛作為治療指標，牙周病、糖尿病和大多數癌症都將無法接受治療。 現今的牙醫有許多方法可以成功治療顎骨空洞，但未能承認疾病並建議治療的嚴重程度並不亞於未能診斷和治療牙周病。 為了患者的健康和福祉，範式轉變對於所有醫療保健專業人員（包括牙科和醫療從業人員）至關重要，以1) 認識到頜骨空洞的普遍性，2) 認識到頜骨空洞與全身性疾病之間的聯繫。

附錄一

IAOMT 調查 2 結果（2023 年）

正如本文中簡要討論的那樣，空化手術後，不相關的病症通常會緩解。 為了更了解哪些類型的病症得到緩解以及與手術相關的近期緩解如何發生，我們向 IAOMT 會員發出了第二項調查。 為調查編制了該委員會成員觀察到手術後改善的症狀和狀況清單。 受訪者被問及是否觀察到這些症狀在手術後有所緩解，如果是的話，緩解的程度如何。 他們也被問及症狀是否很快緩解，或改善是否需要超過兩個月的時間。 此外，受訪者也被問及他們通常是在單一部位、多個單側部位或是一次手術中對所有部位進行手術。 調查結果如下圖所示。 鑑於受訪者數量較少（33 人）且存在一些缺失數據，此數據為初步數據。

附錄一 圖 1 受訪者對改善程度進行評分（輕度、中度或顯著），並註明改善是否迅速發生（0-2 個月）或需要更長時間（> 2 個月）。 狀況/症狀依最報告的順序列出。 請注意，大多數情況/症狀在不到兩個月的時間內緩解（中線左側）。

附錄一 圖 2 如上所示，在一些案例中，受訪者沒有註明所觀察到的改善的恢復時間範圍。

附錄一 圖 3 受訪者回答了這個問題：「您通常會推薦/執行嗎？

對單一部位進行手術，單側部位一起治療，還是在一次手術中治療所有部位？”

附錄二

IAOMT 調查 1 結果（2021 年）

由於與空洞病變治療相關的文獻和臨床病例評論稀缺，IAOMT 對其成員進行了調查，以收集有關朝著「護理標準」發展的趨勢和治療方法的資訊。 完整的調查可在 IAOMT 網站上找到（請注意，並非所有從業者都回答了所有調查問題）。

簡而言之，79 名受訪者中的大多數都提供了手術治療，其中包括軟組織反射、空化部位的手術進入以及對受影響部位進行物理「清理」和消毒的各種方法。 在閉合軟組織切口之前，使用多種藥物、營養製品和/或血液製品來促進病變的癒合。

旋轉車針通常用於打開或進入骨骼病變。大多數臨床醫生使用手動器械刮除或刮除病變骨骼（68%），但也使用其他技術和工具，例如旋轉車針（40%）、壓電（超音波）儀器（35%）或ER:YAG雷射(36%)，這是用於光聲流72的雷射頻率。

一旦該部位被清理、清創和/或刮除，大多數受訪者會使用臭氧水/氣體來消毒和促進癒合。 86% 的受訪者使用 PRF（富含血小板纖維蛋白）、PRP（富含血小板血漿）或臭氧化 PRF 或 PRP。文獻和本次調查 (42%) 中報告的一種有前途的消毒技術是術中使用 Er:YAG 72 。 32% 的受訪者不使用任何類型的骨移植來填充空化部位。

大多數受訪者 (59%) 通常不會對病變進行活檢，原因有很多：成本、無法獲得可行的組織樣本、難以找到病理實驗室或疾病狀況的確定性。

大多數受訪者在術前（79%）、手術期間（95%）或手術後（69%）不使用抗生素。 其他使用的靜脈注射支持包括地塞米松類固醇 (8%) 和維生素 C (48%)。 許多受訪者 (52%) 在術後使用低強度雷射療法 (LLLT) 來達到治癒目的。 許多受訪者建議在康復之前（81%）和康復期間（93%）提供營養支持，包括維生素、礦物質和各種順勢療法。

附錄三

圖片

附錄三圖1 左圖：#2 區域的 38D X 光診斷。 右圖：FDOJ 手術後使用顯影劑記錄磨牙後區域 38/39 的 FDO) 範圍。

縮寫： FDOJ，顎骨脂肪退化性骨壞死。

改編自 Lechner 等人，2021 年。“表達 RANTES/CCL5 的頜骨空化：將頜骨中的無聲炎症與乳腺癌認識論聯繫起來的案例研究。” 乳癌：目標和治療

附錄3 圖2 RFT #2 下方 FDOJ 中的七種細胞激素（FGF-1、IL-6ra、IL-8、IL-1、MCP-47、TNF-a 和 RANTES）與健康顎骨中的細胞激素的比較（n = 19）。 手術切除 RFT #47 後，透過顯影劑記錄右下顎骨（RFT #47 頂端區域 #47）中 FDOJ 的延伸。

縮寫： FDOJ，顎骨脂肪退化性骨壞死。

改編自 Lechner 和 von Baehr，2015 年。“趨化因子 RANTES/CCL5 作為頜骨傷口癒合與全身性疾病之間的未知聯繫：預測和定制治療即將到來嗎？” EPMA 期刊

附錄三圖3 磨牙後 BMDJ/FDOJ 的手術程序。 左圖：黏骨膜瓣向下折疊後，在皮質形成骨窗。 右圖：刮除的髓腔。

縮略語：BMDJ，顎骨骨髓缺損； FDOJ，顎骨脂肪退化性骨壞死。

改編自 Lechner 等人，2021 年。「慢性疲勞症候群和顎骨骨髓缺陷 - 使用超音波進行額外牙科 X 光診斷的病例報告」。 國際醫療病例報告雜誌

附錄三圖4 (a) 下顎 FDOJ 刮除術，齒槽下神經裸露。 (b) 相應的 X 光檢查，下顎骨沒有任何病理過程的跡象。

縮略語：FDOJ，顎骨脂肪退化性骨壞死

改編自 Lechner 等人，2015 年。“頜骨空化中的周圍神經性面部/三叉神經疼痛和 RANTES/CCL5。” 循證補充和替代醫學

附錄 III 電影 1

顎骨手術影片剪輯（雙擊影像檢視片段）顯示疑似顎骨壞死的病患顎骨出現脂肪球和膿性分泌物。 由 DDS 米格爾·斯坦利博士提供

附錄 III 電影 2

顎骨手術影片剪輯（雙擊影像檢視片段）顯示疑似顎骨壞死的病患顎骨出現脂肪球和膿性分泌物。 由 DDS 米格爾·斯坦利博士提供

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